“近日，Car-T受到社会的广泛关注。9月13日，国内首例因CAR-T疗法临床试验导致死亡而引发的诉讼案被媒体报道。仅仅14天后，阎火研究发布报告，怀疑金斯瑞子公司南京传奇CAR-T疗法临床研究数据涉嫌造假，当日金斯瑞盘中股价一度暴跌47%。CAR-T全称为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（简称“CAR-T”），因在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗方面有显著疗效而被医学界、投资界广泛关注。随着医学领域研究和创新的不断进步，更多的新药和新疗法被社会所熟知。作为普通投资者并不具备丰富的医学知识，该如何辨别上市公司发布的临床研究数据，在早期识别临床研究数据可能存在的瑕疵或舞弊征兆？”
本期嘉宾：刘沐芸博士中国（深圳）综合开发研究院特约研究员个体化细胞治疗技术国家地方联合工程实验室主任中国首个独立第三方细胞质量检定平台深圳科诺医学检验实验室负责人 什么是单臂试验？什么情形下会开展单臂试验？单臂试验并不是最佳的新药或疗法临床试验形式，但有些情况下会采取这种临床研究形式。如，当研究者希望获得安全性和有效性的早期证据时，单臂试验是一种经济的研究方法。此外，如果研究的适应症是罕见病，可供临床研究的患者样本小或者按照“随机、双盲、对照”等传统研究方法难以招募到足够的患者时，也可以采取单臂试验。由于没有与其他治疗方法的对比，单臂试验存在明显的缺陷，研究结果很难判断，因此临床研究结果难以描述。值得注意的是，一些针对罕见、遗传病的基因治疗公司，针对疾病表现比较明确的罕见遗传病常采用单臂试验方法。此外，还有部分肿瘤药基于单臂试验研究结果获批上市，但仅局限于现有治疗方案对受试患者无法见效的情况下采用。临床研究之前就需要明确评价疗效的首要终点和次要终点吗？是否需要评判发布的临床研究结果与研究方案中确定的评价指标一致？具有科学说服力的临床研究方案，尤其是注册临床研究，需要根据具体适应症的临床路径确定明确的评价指标，包括主要终点和次要终点。这些评价指标都需要在临床试验开始之前明确。简言之，类似我们在年初制定一个明确的任务目标，年底对照年初的目标来判断是否达标。而不是倒过来，根据年底实际结果倒推年初的任务目标。所以，识别上市公司的临床研究结果，要对照其临床研究方案来分析，才能够确定数据的真实性和研究结果的可信性，进而判断该新药或新疗法是否具有市场前景和投资价值。如果某一公司提供了看似完美的亚群分析数据，是否可信？面对这样的研究数据，不能一概而论，要看具体研究设计。如果临床前研究结果显示，试验药物可能对具有某一特征的患者治疗有益处，就此展开针对具有这一特征的亚群分析结果，则具有一定的可信度。如果该公司在研究设计时需要判断试验药物是否对每个患者都有效，但实际结果并不支持，据此做出的亚群分析结果。这类事后的亚群分析数据，可信度则较低。什么是真的精准医学研究，怎么避免回溯性临床研究数据挖掘滥竽充数？精准医学是发现并确定一个特异性标记，并将这个标记作为肿瘤药物的治疗靶点。为了验证此靶点假设而开展临床试验研究。用该特异性标记来筛选病人，用试验药物治疗具有该特异性标记的患者，评估治疗效果，这才是精准医学临床试验。不能将回溯性临床研究数据挖掘混同于精准医学研究。如，开展一项临床试验，但在分析研究结果时，发现了非标准临床应答，然后进行回溯分析，去除没有反应的病例，直到找到某一个具有特定标记的亚群，然后依此判断可能对所试验药物有反应。这种回溯性分析不能等同于精准医学研究。证券交易委员会（SEC）给出的风险提示，如何理解判断？上市公司提交给SEC的年报资料中通常有风险提示，这是基于法规要求，公众公司必须要提交并公开的内容。风险提示通常非常枯燥、呆板，但这里包含了新药、新疗法研发进程以及监管部门对其的评价。因此，建议投资者或分析师要重点关注公众公司提交给SEC的年报中关于风险提示的部分，认真阅读，详细分析。如何通过公众公司的投资人会议等观察分析该公司，来确认公司研究数据的可靠性？通常召开这类会议之前，公司的管理层也会经过相关的训练以应对常规提问，如果按照他们既定的会议议程，投资者可能无法获得有价值的数据或信息。投资者参加公众公司发起的投资沟通会之前，可以提前做一些功课，这样有助于甄别沟通会上发布的信息，并有针对性地提问加以确认研究数据是否可靠。比如，事先了解关于试验药物的作用机制研究，或研究方案的设计等。在事先了解的情况下，会议中可以进一步请公司的管理层展示支持药物研发计划的已发表研究成果；尤其是关注独立研究项目，并据此判断其潜在的风险。众多实践证明，这种“偏离”公众公司会议正常既定程序的提问才有可能得到有价值的信息。通过这样的提问，能够明确，管理层在担忧什么？哪些方面可能出错。如果管理层告诉你“我们什么都不担心，一切都很好”，这可能意味着企业在回避实质问题。试验药物与现有经典药物直接对照研究数据，为什么有的公司有，有的公司没有？与经典药物直接对照的临床研究是非常有说服力的，但遗憾的是，很少有公司做这样的研究。其中一个原因就是，公司对其开发的新药疗效缺乏信心，担心研究结果不利于公司新药。除了新药研发的公司，其他的机构又缺乏资金、能力来发起直接对照研究。在没有直接对照研究的情况下，如果投资者对某公司的新药感兴趣，可以通过对类似药物的相关研究结果进行对照分析比较。虽然这不是一个完美的方法，但可以作为投资者的重要判断手段。面对回溯性分析数据，怎么分辨患者的“好转”是疾病自然发展过程，还是试验药物的疗效？当公司提供的数据是基于历史数据的回溯分析获得，首先要判断历史数据的时效。如果是20年前的数据，就难有说服力。需要警惕的是，部分公司可能会精心挑选一些对其有利的历史研究数据，而选择性忽略一些其他不利的历史研究数据，以表明该公司的试验药物大有前途。在这种情况下，投资者需要对照监管部门（中国的是国家药品监督管理局，美国的是FDA）的要求分析判断该公司提交的临床试验数据是否合规。对于获批上市的新药，可以分析其临床研究方案中设立的研究终点是否与监管部门对该适应症有效判定的终点保持一致。如果某个公司尝试新的终点，或完全依照新的研究方案设计，则需要明确该创新是否获得监管部门的书面批准同意。在美国，新药公司和FDA会形成一个“特别研究方案评估【SpecialProtocolAssessment(SPA)】”，用书面约定表明，FDA对该公司研究方案设计和评价终点予以认可，并且接受阳性结果作为申报材料。美国的SPA并不能保障该新药就能获批，甚至也不能保障申报材料满足监管要求，但获得SPA，意味着该公司研究设计和研究终点经过FDA的认可。//原文首发于《望智库》，已获得作者授权转发。△△△△ △“综研专访”是中国（深圳）综合开发研究院和深圳市综研软科学发展基金会为深化国家高端智库建设而设立的深度访谈计划，“综研专访”将聚焦国家战略和宏观政策、区域规划与产业政策、社会热点问题，邀请相关领域政策研究者、企业家进行解读与分析，敬请关注。
