药明康德内容团队编辑
今日，Schrdinger公司举办了平台日（platform day）活动。该公司致力于利用基于物理学的计算平台变革疗法和材料的发现。在平台日活动中，该公司详细介绍了其技术平台，以及该平台对研发管线中多个合作和自主药物开发项目的影响。同时，该公司宣布与礼来（Eli Lilly and Company）达成新的研发合作，将针对指定靶标发现和优化小分子化合物。Schrdinger公司将获得前期付款以及可能高达4.25亿美元的发现、开发和商业化里程碑付款。
结合基于经验的机器学习与基于物理学的模拟策略
众所周知，新药开发是一个耗时耗力的漫长过程。抛开漫长的临床开发过程不谈，即使在临床前开发阶段，设计一款小分子药物仍然不是容易的事。这是因为一款可以进入临床开发的药物需要满足一系列相互独立的要求，包括效力、选择性、可溶性、生物利用度等等。很多时候，满足一项要求的设计会导致另一种要求不达标。历史上，临床前药物开发需要研发人员合成化合物，然后进行实验检测的试错过程，这导致药物开发成本和时间的上升。
图片来源：Schrdinger公司官网
如果能够使用计算机在合成化合物之前，就准确地预测药物的所有属性，那么不但能够提高药物的成功率，而且可能降低成本、提高开发速度，甚至产生更为高质量的候选化合物。
那么如何利用计算机来准确预测药物的所有属性？历史上，潜在的解决方案可以分为两大类。一种是基于经验的机器学习策略。另一种是基于物理学的模拟策略。
▲解决精准预测药物属性的两大策略（图片来源：Schrdinger公司官网）
Schrdinger公司的高管指出，基于经验的机器学习策略需要使用已有分子结构的数据库来训练机器学习算法，算法预测药物属性的准确性取决于训练机器学习算法的数据库的代表性。他举了一个简单的例子。假如我们设计了一个识别猫的机器学习算法，然后用不同猫的图片来训练这一算法。它可能能够准确识别和图片上不同的其它猫，但是当遇到一条狗时，因为训练的图片库里从来没有出现过狗，算法可能会把狗也误以为是猫。
在评估分子属性方面具有同样的问题，如果训练机器学习的分子数据库不够具有代表性，当机器学习算法遇到全新的分子结构时，也可能产生评估方面的偏差。
▲利用基于经验的机器学习评估药物属性的潜在局限（图片来源：Schrdinger公司官网）
基于物理学的模拟策略不需要基于以往的经验，只需要根据控制分子之间复杂相互作用的物理原理，就可以对全新分子的所有属性进行评估。
不过基于物理学的模拟策略虽然有它独特的优势，但是需要大量的计算力，因此对分子的评估相对速度较慢。这一点比不上基于经验的机器学习。可以说，两种策略各自有自己的优势和局限。
▲基于经验的机器学习和基于物理学的模拟策略各自的优势和局限（图片来源：Schrdinger公司官网）
Schrdinger公司的平台整合了基于经验的机器学习和基于物理学的模拟策略。它可以使用基于物理学的模拟策略筛选出一个具有代表性的化合物库，并且利用这一化合物来训练机器学习算法，再用接受训练过的机器学习算法对几十亿的候选分子进行快速评估，然后用基于物理学的模拟策略对筛选出的分子进行进一步分析。这种不断迭代的方法不但可以迅速地对高达几十亿的分子进行筛选，而且可以产生高质量的候选化合物。
▲Schrdinger公司的平台筛选候选化合物的流程（图片来源：Schrdinger公司官网）
该公司表示，与传统的药物开发模式相比，这种药物开发模式可能评估几十亿种潜在分子，并且将需要真正化学合成的分子数目减少5倍，并显著缩短临床前的检测时间。
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9款合作开发疗法已经进入临床开发阶段
Schrdinger公司成立以来，已经与多家大药企和生物技术公司达成合作，利用其计算平台助力新药开发。目前，该公司合作研发管线中9款在研疗法已经进入临床。在平台日上，该公司高管介绍了其平台助力药物研发的多个例子。
图片来源：Schrdinger公司官网
潜在“best-in-class“乙酰辅酶A羧化酶抑制剂
该公司与Nimbus Therapeutics公司合作开发的潜在“best-in-class” 乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂NDI-976体现了其计算平台发现全新化合物的优势。ACC是肝脏脂肪酸合成通路中重要的蛋白酶，靶向抑制剂在治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、2型糖尿病等代谢疾病中显示出潜力。然而，传统靶向这一蛋白酶的CT蛋白域的策略很难产生具有成药特征的化合物。科学研究显示，ACC的BC蛋白域可能提供可以靶向的口袋。
根据ACC的BC蛋白域与化合物soraphen结合的晶体结构，Schrdinger公司的模拟模型发现，soraphen结合位点可以提供生成强力ACC抑制剂的口袋。根据这一口袋设计的NDI-976是潜在“first-in-class”ACC别构抑制剂。目前它已经被吉利德科学获得，正在2b期临床试验中接受评估，用于治疗NASH患者。
▲Schrdinger公司的模拟模型发现适合开发ACC抑制剂的口袋（图片来源：Schrdinger公司官网）
“百亿里挑一”的CDC7抑制剂
该公司自主研发的选择性CDC7抑制剂SGR-2921显示了这一系统能够对大量候选化合物进行虚拟筛选，发现高质量分子的潜力。CDC7激酶是一种关键的细胞周期检查点蛋白，它的激活在健康细胞的DNA复制过程中促进DNA修复，保障细胞分裂的正常完成。抑制CDC7活性与PARP抑制剂和BCL2抑制剂具有协同作用，可以用于杀伤DNA损伤多的癌细胞。
然而，业界在开发强力CDC7抑制剂方面一直面对多重挑战，虽然经过了十多年的努力，候选化合物不但亲和力不高，而且选择性和药代动力学特征也不佳。
Schrdinger公司利用计算机模拟，构建的模型可以同时对化合物的效力、选择性、可溶性和可渗透性进行筛眩由于大多数筛选和迭代是在计算平台中虚拟完成，该公司总共只需要合成226个化合物就发现了候选疗法。这一项目利用机器学习评估了790亿个分子，从最初的790亿个分子筛选到候选化合物只用了25个月的时间。
图片来源：Schrdinger公司官网
展望未来
Schrdinger公司指出，该公司的技术平台未来不但可以在小分子药物领域对几乎所有靶点进行基于结构的药物设计，而且有望用于改善抗体等生物制品的设计，以及优化靶向蛋白降解剂、分子胶等新治疗模式。这一平台在材料科学，和小分子药物的配方方面也具有应用潜力。目前该公司有12项活跃的合作项目，18款内部开发项目。期待这一平台功能的进一步完善和提高能够让更多新药开发项目更有效、快速地进行，早日为患者带来更好的创新疗法。
Schrdinger公司的报告还对该公司管线中的Wee1抑制剂、MALT1抑制剂等多款在研疗法进行了介绍，限于篇幅本文不做详细介绍。向药明康德微信号回复“计算平台”（如下图）即可获得下载地址，下载报告PPT。
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