脑电图（electroencephalogram, EEG）包含丰富的信息，能反映出大脑在不同麻醉状态下的活动，被广泛用于监测麻醉深度（depth of anesthesia, DoA）。本研究提出一种结合了多重基于EEG的特征与人工神经网络(artificial neural network, ANN)的方法来评估DoA。首先从脑电信号中提取排列熵、95%边缘频率、BetaRatio和SynchFastSlow四个参数。然后，将这四个参数设置为ANN的输入，以双谱指数(bispectral index, BIS)作为参考输出。本研究用16例患者在丙泊酚麻醉期间的数据来评价这种方法。结果表明:其检测准确率在清醒、浅麻醉、适度麻醉、深麻醉状态下分别为86.4% 、73.6%、84.4%和14%。BIS与该方法指标的相关系数为0.892 (p < 0.001)。研究表明，该方法能较好地区分清醒状态和其他麻醉状态。
背景
手术过程中，全身麻醉通常是必要的，是保证患者安全的重要手段。麻醉过深会延长患者苏醒时间，麻醉过浅会导致患者术中知晓和心理创伤。客观、无创、可靠的麻醉深度监测(DoA)一直是麻醉医师十分关注的一个临床问题。已有许多技术和临床指标来反映DoA，比如血压和心率等。然而，这些方法在评估DoA时并不可靠，因为DOA还可能受手术类型和药物种类等的影响。
由于麻醉药物直接影响神经系统，而神经系统是脑电图产生的部位，所以脑电一直是研究人员关注的焦点。脑电图反映了大脑的活动情况，包含了大量的麻醉深度的信息，已被应用于评估DoA，如麻醉趋势指数（narcotrend index, NI）、BetaRatio (BR) 、95%边缘频率（95% spectral edge frequency, SEF95）、SynchFastSlow（SFS）、中值功率频率（median power frequency, MPF）、高阶光谱分析、熵等。基于这些方法生产厂家开发出了一些DoA监护仪，如BIS(Aspect Medical Systems, Newton, MA），意识指数（index of consciousness, IoC）, M-entropy等。在这些监测仪中，BIS监测仪最常用。BIS指数范围为0 ~ 100，不同的BIS值代表不同的麻醉状态(80 ~ 100:清醒; 60 - 80:浅麻醉; 40-60:适度麻醉; 40以下:深度麻醉)。BIS监测仪是麻醉监护中重要的辅助设备，但BIS指数的预测尚不明确，有研究者发现BIS值大于60时，BetaRatio与BIS值呈正相关，而SynchFastSlow和SEF95与在30 ~ 80范围内的BIS值呈正相关。
包括大脑在内，许多动态系统都表现出很强的非线性。因此，非线性分析方法在麻醉研究中是很好的研究方法。排列熵(Permutation entropy, PE)作为一种典型的非线性分析方法，已被开发用于测量麻醉和昏迷期间复杂的脑电信号。根据Liang的研究，PE在几个方面优于其他熵值方法。由于概念简单、计算效率高和防人工干扰，PE适合评估DoA。但由于高频波的特性，其在表现爆发性抑制阶段的性能较差。
由于不同麻醉状态下的脑电图变化复杂，没有单一的某种基于脑电图特征的方法能始终完整、合理地评估DoA。因此，有必要利用脑电图的多重特征来追踪意识从清醒到深度麻醉的转变过程。Ortolani使用人工神经网络(ANN)集成脑电图特征进行评估DoA。Liu等人利用人在不同程度的无意识状态下脑电图信号具有非平稳信号的特征通过随机森林法进行估计DoA。Jiang等人的研究表明，ANN通过匹配训练过的模型能得到最准确的结果。这些研究结果给我们启发：是否可以用一个基于多重特征(包括频域和非线性特征)的神经网络来评估DoA。本文采用PE、SEF95、BR和SFS等指标作为ANN的输入来评估不同的麻醉状态。BIS值用作参考输出。根据Shalbaf的研究，通过灵敏度和分类精度来评价该方法的性能。此外，我们还比较了神经网络与另一种流行的机器学习算法支持向量机（Support Vector Machine, SVM）的性能。
方法
受试者和EEG记录
16例25-63岁的成年患者在全身麻醉下使用A-1050 ASPECT监视器记录脑电图信号。清洁皮肤后，应用BIS电极获取所有患者前额的脑电图信号。原始脑电图数据采样频率为128 Hz。病人行丙泊酚麻醉。丙泊酚的效应室靶浓度为3.5μg/mL。使用靶控输注系统来维持麻醉。用MATLAB软件进行数据分析。
脑电图处理
眼球运动、肌肉活动和工业频率噪声是脑电图记录中的主要伪影。这些伪影使得DoA的分析结果难以令人信服，特别是在清醒状态下。因此，在进行后续分析之前要对所有的脑电信号进行预处理。首先，通过平均值和标准差确定的阈值来检测离群值；其次，使用滤波器来去除基线漂移和工业频率噪声；第三，采用带最佳阈值的平稳小波变换去除眼电伪影，然后使用逆滤波器来检测和去除肌电图伪影和其他瞬态高振幅伪影；第四，脑电图数据被重新采样到100Hz；最后，从无伪影的脑电图中以1分钟作为单元提取数据。表1列出了EEG的数据信息。原始脑电图长度和预处理脑电图长度的单位为分钟。样本的数量是指每个患者可以提供多少样本来训练或测试。本文将频域特征和熵特征作为神经网络的输入来评估DoA。BR、SEF95和SFS作为频域特征，PE作为熵特征。EEG处理流程如图1所示。
表1 EEG数据信息
图1：EEG处理流程
排列熵算法和频域算法
PE最初是由Bandt和Pompe提出的。并成功地应用于麻醉的脑电序列分析。PE值的范围为0到1。PE值越小，时间序列越有规律，反之亦然。如上所述，本研究使用了三个频域特征:BR、SFS和SEF95。BR是30-47 Hz频段和11-20 Hz频段的谱功率的对数比。SFS是0.5 - 47hz和40 - 47hz双谱功率和的对数比。SEF95是指此频率下存在95%频谱功率。根据之前的研究，与清醒状态相比，异氟烷或丙泊酚全麻时SEF降低。
人工神经网络
神经网络是一种灵活的、非参数的并行计算模型，它是在假定人脑神经结构的基础上发展起来的。人工神经网络通常是由多个互联节点组成的多层网络，分别是输入层、隐含层和输出层。它就是所谓的多层感知器，是最常用的神经网络结构。所有节点和层按前馈方式排列。输入层中的每个节点接收外部信息，输出层中的每个节点生成解决方案模型并输出最终结果。在输入层和输出层之间，通常有一个或多个隐藏层来识别数据中的复杂模式。为了得到最好的输出，ANN不断地学习和纠错。人工神经网络是一个类人系统，可以理解新的问题，分析它们，最后总结出最好的结果。ANN通常有两种学习规则:有监督学习和无监督学习。本研究中执行反向传播算法，它是最常用的监督学习算法之一。
支持向量机
支持向量机（Support Vector Machine, SVM）是一种流行的机器学习方法，最初由Vapnik和他的同事创建。SVM不仅可以应用于分类问题，而且可以应用于响应变量为实数值的回归问题，从而导致支持向量回归（SVR）。在本研究中，我们使用Chih-jen Lin开发的LIBSVM工具箱完成以下分析。
性能分析
由于样本数量有限，本研究使用留一法交叉验证(leave-one-out cross-validation，LOOCV)策略来估计预测系统的泛化能力。在LOOCV期间，每个患者依次被指定为测试样本，而其余患者被用于训练预测因子。预测系统的性能可以通过交叉验证结果的敏感性和分类精度来量化。两个参数的定义如下: 灵敏度是某一麻醉状态被正确地识别的数与相应麻醉状态数总和的比值，即Si = Ni,detected/Ni,total。其中i代表了四种状态(清醒、浅麻醉、适度麻醉、深度麻醉);Ni，正确检测到的是每一种麻醉状态的数量;每一种麻醉状态总数。分类精度是正确识别的所有麻醉状态的数量与实际麻醉状态的总数之比。ACC = Ndetected/Ntotal.。其中，Ndetected为所有正确检测到的麻醉状态的个数;Ntotal是所有麻醉状态的数量。
此外，计算BIS与所提方法指标之间的Pearson相关系数，对所提方法进行评价。采用Bland-Altman分析评估方法与偏差之间的一致性。采用Wilcoxon符号秩检验对两种分类方法进行比较。
结果
在本研究中，为了与BIS监测仪的输出保持一致(每1分钟)，每6个PE值取平均值(1个PE值需要10 s的数据长度)。从脑电图每分钟节点提取的4个数据输入神经网络，用以区分清醒状态、浅麻醉状态、一般麻醉状态和深度麻醉状态。经过预处理的EEG和四个特征的时间历程如图2所示。
图2：(A)预处理脑电信号的时间历程。(B) - (E)排列熵的时间历程
为了准确地跟踪脑电信号的复杂动态，根据隐藏节点数的经验公式尝试了不同的神经网络结构。本研究中使用的ANN结构由四层组成，如图3所示。为了得到使PE在本次研究中表现最佳的参数m，将PE在m = 3 ~ 6时的性能进行了比较。PE值在m = 3到6时的分布如图4所示。很明显，PE可以区分清醒状态、浅麻醉状态和适度麻醉状态，但在m=3~6的情况下，对深麻醉状态的检测效果较差。不同m值下的灵敏度和分类精度值如表2所示。结果发现，随着嵌入维数m的增加，分类精度降低。在DoA为73.7%时监测中分类准确率最好，此时m = 3。在清醒状态下的检测灵敏度高达82.8%。然而，该方法不能很好地识别深度麻醉状态，对深部麻醉状态的检测灵敏度仅为8%。因此，采用m = 3作为下面分析的最优参数。为了证明本研究选择的四个特征的优越性，本文比较了ANN模型与特征传感器的所有组合的性能(四种麻醉状态的分类准确率)。具体结果见表3。显然，四种特征的组合分类准确率最高。这证实了描述不同麻醉状态的多重特征可以更好地估计DoA。此外，此研究还比较了ANN与SVM的性能。结果如表4所示。ANN模型的分类准确率提高到79.1% (p = 0.044, z = 2.02)。同时，四种麻醉状态的敏感性，ANN均高于SVM。使用四个特性进行交叉验证的结果如图5A所示。BIS值与ANN模型指标有较高的相似性。BIS值与ANN输出之间的Pearson相关系数为0.892(图5B)。Bland-Altman分析计算出的偏差为0.15。一致性的限值为 16和16，表明偏差很小，一致性非常好(图5C)
图3. 神经网络结构的示意图。一个输入层有4个节点，第一个隐藏层有4个节点，第二个隐藏层有7个节点，一个输出层有1个节点。
图4. PE值在m = 3到6时的分布。I、II、III、IV分别代表清醒、浅麻醉、适度麻醉、深麻醉。垂直坐标表示PE值。
表2 不同m值下的PE的灵敏度和分类精度
表3 ANN与1,2,3,4种特征结合的结果
表4 ANN和SVM与四种特征的比较
图5.（A）BIS指数波形和ANN输出。蓝线是目标BIS指数，红线是ANN预测输出值;（B）BIS指数和ANN输出的散点图；（C）BIS指数和ANN输出的Bland-Altman图
结论
该研究将基于脑电图的频域特征和熵特征与神经网络（ANN）相结合来评估DoA。结果表明，该方法可以很好地区分清醒和其他麻醉状态。ANN指标与BIS值之间的相关系数普遍较高，具有临床监测DoA的可行性和应用潜力。
述评：
DoA在手术过程中是一个非常重要的指标。在此前的研究中，一些研究人员曾尝试使用基于EEG的特征结合ANN进行评估DoA。然而，他们只使用了一种基于脑电图的特性。本研究提出了一种基于多重脑电图特征包括频域特征和熵特征，并与神经网络相结合的方法来评估DoA。该方法在检测清醒状态、浅麻醉状态和适度麻醉状态时具有较高的分类精度，但检测深麻醉状态方面表现不佳。
在低麻醉浓度下，脑电图频率在β范围内，但随着药物浓度的增加，脑电图频率减慢。使用PE和BR可以更准确地区分这种状态。PE既考虑了信号整体的变化特征，也考虑了信号的复杂性或规律性。此外，PE对清醒状态下的眼动伪影和基线漂移具有较强的稳定性。BR可以很好地跟踪麻醉诱导过程中患者的意识水平。在适度麻醉和深度麻醉状态下，SFS和SEF95是主要特征，SFS可以反映脑电图的频率变化；同时，SEF95反映了相位耦合程度。但本研究中深麻醉状态的样本量太小，特别是深麻醉状态的数量少，导致深麻醉状态检测性能差。本研究主要存在两个局限性：首先，样本量小，只有16例。第二，测试药物单一，病人都是用丙泊酚麻醉的。此外，该类研究均已BIS指数作为参考标准，而BIS本身是否为理想的DoA指标尚无定论。
总之，作者开发的基于上述四项脑电参数的ANN系统输出值与BIS指数存在高度相关性，可能具有术中监测DoA的临床应用前景。
编译 王贝贝 评述 徐铭
原始文献：
