一些生物学上难以解释的问题，只有在更多的健康人将自己的基因组进行了测序之后才得到认知。例如，尽管携带一些能够导致诸如囊性纤维化和范科尼贫血等慢性衰竭疾病的灾难性突变，但仍有少数极度幸运的人能避免“中枪”保持健康，并表现出对疾病的良好恢复力。这是怎么发生的呢？
由多伦多大学Donnelly 研究中心和分子遗传学研究系的Brenda Andrews，Charles Boone 和Frederick Roth教授领导的研究小组与明尼苏达大学双城分校的Chad Myers教授合作，编译了迄今为止第一个综合性的细胞内抑制性突变谱，相关研究发表在了近期的《科学》（Science）杂志上。四位教授同时也是加拿大高等研究院 (CIFAR) 遗传网络研究项目组成员。他们的研究发现有助于解释抑制性基因突变如何结合致病突变，以中和疾病的打击，甚至使个体完全免遭疾病损
害。
什么是基因抑制？
Chad Myers等在《科学》上发表了这篇研究名为《探索全基因组水平的基因抑制性相互作用》（Exploring genetic suppression interactions on a global scale）的研究。通常认为，当生物体发生基因突变时，是基因发生了错误。但并非所有的突变都是有害的，此时可以由一个另外的基因突变，来拯救这个突变引起的表型缺陷。这个过程被科学家们称为“基因抑制”（或“遗传阻遏”）。
“事实上我们并不清楚为什么在携带破坏性突变的人中，一些患病而另一些不患病。其中一部分原因可以归结为环境因素，但更多的可能是由于另外的一些突变抑制了先前的突变，”来自西奈健康系统Lunenfeld-Tanenbaum研究所的高级研究员Roth说道。
想象一下你被关在一个恒温器坏掉的房间，而房间内开始变得非常热。为了降温，你可以选择修好恒温器或者你可以只是打破一扇窗户。这就是基因抑制在破坏性突变存在时仍保持细胞健康的工作原理。这为理解、甚至可能是治疗遗传性疾病提供了新的思路。
酵母菌替代实验
“如果我们知道哪些基因中发生了抑制性突变，那么我们就能够搞清楚它们与致病基因的关系，那将有助于指导未来药物的开发，” Boone实验室的一位博士后研究员及该项研究的牵头科学家之一Jolanda van Leeuwen博士说道。
但是找到这些突变并不容易。在人体中，这项工作无异于大海捞针。从理论上来说，一个抑制性突变可能是成千上万个DNA编码错误中的任意一个，分散在大约20,000个人类基因中并使得每一个基因组变得唯一。因此，检测所有的抑制性突变是不现实的。
“类似的研究还未在全基因组水平上开展过。考虑到使用人体细胞进行这样的实验室还难以实现，我们使用了酵母菌作为一种模式生物，在酵母菌中我们能够清楚地知道突变如何影响细胞的健康状况，” Van Leeuwen说道。由于只有6000个基因，酵母菌细胞可以看做是人体细胞的“简化版”，然而两者都遵循一些类似的基本遗传学定律。并且，在研究那些基因功能全部缺失的严重突变案例时，从酵母细胞中去除任意基因要相对容易得多。
缩小突变基因的搜索范围
这个研究团队采取了双管齐下的策略。一方面，他们分析了已发表的酵母菌基因中已知的相互抑制关系。尽管信息量巨大，这些结果仍然不可避免地偏向了一些最常见的基因，而科学家们已经对这些基因进行了充分研究。因此，Van Leeuwen 及其同事通过评估携带破坏性突变及其合并其他突变时酵母细胞生长状态，进行了无偏倚的分析。因为有害性突变会降低细胞生长速度，任何细胞生长率的提升都可以归结于存在于另一个基因中的抑制性突变。这些实验揭示了一些已知有害突变对应的数百个抑制性突变。
重要的是，不同方法的实验数据都指向了同一个结论。搜索抑制基因的过程中，我们的寻找范围通常不需要远离有害基因突变这些基因倾向于在细胞中发挥类似的作用，或因为它们的编码蛋白位于相同的位置，或因为它们在相同的分子通路中发挥作用。
“我们揭示了基因抑制的基本原理，并且发现有害性突变及其抑制性突变常常位于功能相近的基因中。在搜寻人类遗传性疾病对应的抑制性突变时，我们现在能够缩小关注范围，而不再是大海捞针。我们将基因搜索范围从20,000个缩小到了数百个，或者甚至数十个。那是一个很大的进步。” Boone说道。
头条新闻（www.thepaper.cn）就该研究邮件采访了论文的第一作者Jolanda van Leeuwen。她是加拿大多伦多大学Donnelly细胞和分子生物学研究中心，Charlie Boone和Brenda Andrews教授实验室博士后研究员。目前从事的主要工作是利用功能基因组学工具来研究突变的相互作用如何导致意外表型的发生，以及这是如何决定包括人类疾病在内的遗传性状的严重程度。
头条新闻：携带有害突变的人仍能保持健康，不患病，如何理解对这类人群基因组进行测序和分析的意义？如何将巨量的数据与罕见的遗传病进行准确的关联？
Jolanda：目前，我们能够对携带疾病相关突变的健康人进行基因组测序。通过这种基因组测序，我们能够发现成千上万的基因突变，然而我们目前还不知道如何从这些突变中鉴别出哪一些突变参与了抑制疾病表型。使情况变得更复杂的是，仅有少数表现出疾病“弹性恢复力”的个体被测序，而这些数据对于抑制性突变的鉴定显然是不够的。
头条新闻：目前的实验研究是建立在酵母菌的基础上，类似的研究如何指导人体细胞内的研究？考虑到人体的基因众多，而且大多数基因功能未知。
Jolanda：理论上来说，类似的研究可以在人类细胞中进行，我们目前正在从事这方面的研究。这类研究确实更为复杂，因为抑制性突变数目稀少，研究者需要更大的细胞量，以便能够鉴别出它们。与酵母菌相比，人体细胞拥有更多的基因而增殖速度则缓慢得多，因此将自发抑制性突变筛选出来会变得难以实现。目前，我们正在通过诱导突变的方式来增加抑制性突变事件的发生率，我们期望能够根据这些数据来揭示人体细胞抑制基因相关机制。
头条新闻：它对于遗传病的筛查、诊断、发病机制的研究，或者治疗有什么借鉴意义？能否举例说明？
Jolanda：我们已经鉴定和量化了基因抑制作用发生的机制。我们发现抑制性突变往往发生在与其被抑制基因有显著功能相关性的基因中。了解抑制性作用以何种方式发生，将有望缩小研究搜寻范围，也有助于我们从这些具有弹性复原力的人群的基因组内成千上万的变异中，鉴别出与疾病有关的抑制性突变。知道抑制性突变在哪些基因中发生，就有助于疾病治疗方法的开发。
头条新闻：您认为该项研究最重要的意义是什么？
Jolanda：前面描述的抑制机制的鉴定和量化，就是最重要的发现，因为这与人类疾病有着显著的潜在相关性。此外，目前我正在扩充酵母中的“抑制网络”，并在人类细胞系中开发这种抑制的筛选方法。
（浙江大学食品科学博士研究生张娇娇、上海同济大学附属东方医院胃肠肛肠外科博士张振宇此文亦有贡献。新闻来源：Science Daily，原标题《为什么坏基因不一定是坏消息》）
