冯叶使用AI工具生成/图。
谈及新药研发，“双十定律”是常被提起的关键词，意在表达创新药从研发到上市面临的路程之艰：平均研发成本超过十亿美元、研发周期通常大于十年。
而人工智能（AI）的崛起有望打破这一定律。据海通证券研报，AI制药是以医药大数据为基础，通过运用机器学习、深度学习等AI技术模拟和加速实验，对药物靶点、结构、化合物等进行快速分析，以优化药物研发环节的技术手段。
2020年，谷歌（NASDAQ: GOOG, GOOGL）旗下DeepMind公司发布的AI系统AlphaFold 2因能准确地预测蛋白质的3D结构，点燃人们对AI驱动药物研发的热情，在新冠疫情对医药行业的催化下，AI制药一时入局者众。
如今近四年时间过去，实际情况却难言理想。全球范围内鲜有所谓的AI制药企业实现盈利；顶着国内“AI制药第一股”光环的晶泰科技（2228.HK）登陆港交所后屡屡破发；两家在纳斯达克上市的AI制药龙头公司Recursion（NASDAQ：RXRX）和Exscientia（NASDAQ：EXAI）宣布合并，被市场认为是“抱团取暖”。
进入2024年，一些昔日明星初创AI制药企业被传清算，不少公司在破产边缘徘徊。市场上也仍未出现由AI设计的药物。
AI制药究竟遇到了什么麻烦？真正由AI设计的药物离患者还有多远？
“跑出来的寥寥无几”
药物研发过程通常可以分为四个环节：药物发现，包括动物实验在内的临床前研究，在人体进行Ⅰ期到Ⅲ期临床实验，最后是新药申请。当前AI制药大都针对药物发现和临床前研究。
蔡诚是一家上市药企的计算药物科学家，他告诉南方周末，AI在药物发现和临床前研究环节有两大重要任务：选择正确的靶点，找到针对该靶点的临床前候选分子。
其中，找到正确的靶点是整个药物研发的第一步，对整个新药研发项目起到决定性作用。
如果把疾病比作一把锁，那么靶点即锁芯，如果能够找到锁芯，研究出锁芯的立体结构，那么就可以为其配备一把专有钥匙新药。
临床前候选分子，指的是已完成动物实验等环节，等待在人体进行临床试验的药物分子。“AI被认为能让这两个环节加速、提效。”蔡诚说。
华创证券分析师援引波士顿咨询公司（BCG）统计研究报告数据指出，过去10年，AI发现的药物分子临床试验数量增长迅速，年复合增速超过60%，但目前大部分还停留在临床Ⅰ期。
上述数据还显示，截至2023年12月24日，共有24个AI发现药物分子完成Ⅰ期临床，21项成功，成功率远高于40%-65%的行业历史平均水平；共有10个AI发现药物分子完成Ⅱ期临床，4项成功，持平/略高于行业30%-40%的历史平均水平。
如果保持上述临床Ⅰ/Ⅱ期成功率并假设AI制药Ⅲ期成功率与行业历史平均水平一致，那么新药研发全临床端到端成功率将从5%-10%提升至9%-18%，几乎翻倍。
然而，即便是翻倍，新药研发的成功仍然是小概率事件。自2023年开始，就有消息称海外AI制药企业部分管线受挫、停止研发，如被合并前在纳斯达克上市的Exscientia为强迫症病人所开发的治疗药物DSP-1181，其因是全球首个进入临床的AI新药而备受关注。
“现状确实是这样，第一批资本投的企业跑出来的寥寥无几。”陈朝对南方周末说。他是一家2020年成立的AI制药企业的联合创始人。
在陈朝看来，2020年的AI制药热潮并非技术进步之后的自然结果，而是由疫情刺激下的投资浪潮带来的。当热潮退去，行业整合、部分玩家退出是自然而然的事。
2018年，香港联合交易所《主板上市规则》第18A章引入“生物科技公司”；2019年上海证券交易所科创板推出，降低了生物科技企业的上市要求，允许符合条件的创新企业上市时不受盈利门槛限制。资本对医药行业的追逐开始升温，2020年的新冠疫情让这一追逐达到巅峰。
但2021年成为转折之年。医药企业在二级市场的募资额连续下降，相关概念股股价受挫。二级市场的“寒意”传导至一级市场，初创企业遭遇融资难，资本寒冬成为行业活动和论坛上的关键词。
AI制药也未能例外，初创企业被迫节衣缩食、加快“自证”步伐。
商业模式尚未跑通
晶泰科技是幸运的。在2024年6月上市之前，晶泰科技完成了8轮融资，累计融资额接近8亿美元。
据晶泰科技披露的最新财务数据，2024年上半年，公司实现营收1.03亿元，同比增加28.34%，经营亏损达到3.93亿元，亏损幅度同比有所收窄。同期晶泰科技发生研发开支2.1亿元，约是其同期营收的2倍，成为亏损的重要原因。
不只是晶泰科技，英矽智能同样面临持续大额亏损的境遇。其在2023年实现营收5118万美元，同比增加69.77%，归母净利润亏损2.12亿美元，亏损幅度同比收窄约5%。
这背后是AI制药行业的一大困境商业模式尚不清晰。
“AI无论在任何方面都是一个工具，其实是为了解决问题，但现在实际情况是AI只解决了部分问题，没办法一下带来非常大的帮助，所以商业化可能有些不顺。”曾在AI制药企业和大型药企从事研发工作的罗新告诉南方周末。
在晶泰科技的官方介绍中，公司创立于2015年，其将自身定位为基于量子物理、以人工智能赋能和机器人驱动的创新型研发平台，主要业务包括药物发现解决方案以及固态研发服务及自动化化学合成服务。
市场将晶泰科技视为目前AI制药行业三大主流商业模式中“AI+CRO”的代表，CRO通俗来说即医药研发外包。晶泰科技承接下游客户订单后，完成约定的研发环节并确认收入。
然而这部分收入较为有限。华创证券分析师指出，目前AI制药未有商业化产品上市，客户还在探索尝试阶段，投入不会很大，外包给“AI+CRO”企业的订单金额相对有限。
2024年诺贝尔化学奖得主John Jumper的同门师弟、芝加哥大学计算化学博士王宗安曾撰文指出，从药物研发全流程看，目前AI能触及的环节很少，相应外包业务的总体量并不大。
晶泰科技并非全部依赖药物发现环节的服务创收。晶泰科技2024年中报显示，上半年其1.03亿元的营收中有六成来自药物发现解决方案，另外四成来自固态研发服务及自动化化学合成服务，其中固态研发服务是晶泰科技的起家业务。但有两位受访者提到，这部分业务使用到的技术事实上是计算物理范畴，与AI关系不大。
英矽智能是中国另一AI制药龙头企业，目前已两度递表港交所求IPO，但尚未成功。英矽智能因上手做药，被视为另一主流模式“AI+biotech”的代表。然而新药研发周期本就很长，其自研药物进展最快的是一款治疗致命罕见病特发性肺纤维化的药物ISM001-055，目前处于临床Ⅱ期研究阶段。
目前英矽智能依靠将自行开发的药物管线进行对外授权创收。据英矽智能招股书，2023年英矽智能的5118万美元收入中，有3902万美元来自于管线药物开发，这来自于自英矽智能2023年向Exelixis授出许可ISM3091在全球范围内的研究、开发、制造及商业化的权利的收入。
对于这一模式，英矽智能联席CEO任峰曾表示，“我们现在看着有希望可以跑通，至少可以把收入做大。”
主流的第三种商业模式是“AI+SaaS”，主要提供AI辅助药物开发软件服务平台，例如纳斯达克上市公司薛定谔（NASDAQ:SDRG）。薛定谔被认为是全球范围内首家盈利的AI制药公司，其在2023年曾因获得其投资的公司的现金分配实现盈利，但在2024年前三季度再次出现亏损。
“在收入比较高的情况下又能实现盈利，这是商业模式跑通的一个共识，但薛定谔不算。”任峰告诉南方周末，薛定谔的业务以软件销售为主，但并非2023年盈利来源。同时他认为，软件销售模式的天花板较低，维护成本很高，很难实现盈利。
缺乏质量数据
多位受访者称，行业发展当前面临的一个困境是，AI解决问题的能力没有想象中强，目前多为辅助作用。
“不只中国，世界范围内（AI制药）都没有特别成熟。”蔡诚以大部分AI制药企业聚焦的小分子药物举例，“就找到临床前候选分子而言，AI大部分时候没办法从零开始生成、优化想要的小分子。项目起点更多还是依赖（人工）实验筛选，然后在优化的过程中AI有一点帮助。”
如前述提到的，除了找到临床前候选分子外，发现新靶点也是药物研发的一大难点。
在这方面，蔡诚表示AI确实能做一些工作，但需要承认，靶点发现本身是一件非常难的事，AI几乎还没有成功案例。一个业内受到广泛关注的例子是上述英矽智能正在推进的新药ISM001-055，进度属于业内领先。
在英矽智能官方的介绍中，这款药物是“全球首款真正由AI发现新颖靶点、AI设计创新分子结构的‘AI药物’。”“能成功的话才会有更多人去跟进。”蔡诚说。
由此来看，AI目前更多在药物发现阶段起到辅助作用，虽然确实缩短了药物发现的时间，但这些环节在新药研发的漫长周期中占比有限。
王宗安告诉南方周末，整个新药研发流程中，进入临床试验之前的环节一般需要2年到5年。占据最长时间的是临床试验，特别是Ⅲ期临床，Ⅰ期到Ⅲ期临床试验总共平均需要约10年，目前这部分时间很难压缩。
李春在某头部AI制药企业从事研发工作，他拥有人工智能辅助药物研发、计算生物等多个领域复合背景，他从数据角度向南方周末解释了为何AI能解决的问题很有限。
“数据、算法和算力是AI的三大支柱，数据质量和AI 预测的准确性密切相关。”李春说，AI制药企业常根据论文等开源数据开发模型，然后迅速接药企的订单、去做预测工作。“开源的数据多半是研究透了的常见靶点，但药企要做的项目靶点数据很少，没有数据让AI学，那么预测就不准。”
“这些AI制药公司完全有能力自己做数据，以此更好的开发模型，但它们非常着急，没有意愿投入更多的时间和资源。算法层面，大家倾向于直接用或者是一次开发，没有在多个数据上面进行持续迭代改进算法。”李春表示，“可能是因为被资本推着往前走，需要上市或者盈利，就没有耐心。”
另外，新药研发中，临床前研究这一阶段的数据难以获得。临床前研究包括在动物身上做实验，一只猴子要花几万元，考虑到AI需要的数据量，可能需要几千只猴子。“实验做不起，数据就比较少，影响AI的预测和模型开发。”更别提临床阶段，在人体身上需要的数据，就更加难以获得。
据蔡诚介绍，行业正在努力突破限制，例如尝试通过物理模拟输出数据来反哺AI训练，另外现在也有一些实验方法可以产生海量数据。
人才与时间
导致AI制药企业亏损的一大原因是高企的研发开支，人力成本是其中最重要的组成部分。
晶泰科技2024年中报显示，其上半年2.1亿元的研发开支中，人力成本近1.15亿元，占比过半，远超折旧、材料等其他细分研发开支项。英矽智能因开发自有管线，其用于管线开发的研发外包支出在研发开支的占比最大，达六成；人力成本位列第二，占比近三成。
多位受访者表示，国内AI制药企业的发展仍因人才受限。“国内基础研究不足，国外研究成果出来了，国内公司才开始照搬，但是招人的时候发现没有相关经验。目前是有突破，但是还不够。”
在王宗安看来，国内企业招揽人才时“愿意付的工资太少”。据他了解，在谷歌DeepMind公司，100万英镑的总包年薪对一个符合要求的前沿领域博士毕业生而言，并不是一个夸张的数字，而国内顶尖大学的博士毕业生，入职知名互联网头部企业或科技公司，年薪可能在几十万或一百万元人民币左右。
“其实国内企业并不是付不起这个工资，而是没有把钱花在刀刃上。”王宗安说，国外有很多华人年轻学者，不用给到七八百万，可能给两百万他们就回来了，“但问题是，两百万比国内一些CEO拿的还多。”
另一个与“人”有关的细节是，有受访者提到，部分AI制药企业存在“人事冲突”，做AI的和做实验的融合起来比较难，“可能关系到利益分配，比如AI帮忙做了原本实验要做的事”。
除了人才，时间亦是重要维度。
2024年上半年，谷歌旗下DeepMind公司开发的AI系统AlphaFold 3发布。同期，位于旧金山的AI制药初创公司Xaira Therapeutics拿下超十亿美元种子轮融资，该公司主要研究蛋白质如何在健康和疾病中发生变化，公司联合创始人David Baker数月后因“计算蛋白质设计”获得诺贝尔化学奖，同时获奖的还有被誉为“AlphaFold之父”的Demis Hassabis和John Jumper。
这为AI制药带来新的方向“AI+蛋白质”。王宗安解释，“我们可以粗略地理解，药物分子结合到靶点上后，会使蛋白质发生一定的结构变化，导致后续的功能变化，最终反映到临床上会影响病症的表现。因此从微观上说，制药的起点是蛋白质的结构。”
“但是蛋白质和最终的临床治疗，二者间隔得实在太遥远了。”王宗安提到，上述诺奖获得者Demis Hassabis曾表示，如果想要让AI真正在制药上发挥作用，还需要若干个像AlphaFold这样级别的发现，AlphaFold只是“拼图中的一块”。“在制药一连串链条上，每个环节可能都得有一个类似于AlphaFold，才能说打通了。”
据王宗安上述文章，AlphaFold从2017年开始研发，到2024年1月与礼来（NYSE：LLY）等大药企达成合作、获得首付款实现商业化突破，耗时超过6年；而David Baker创立的Baker Lab从2003年左右就开始从事蛋白质的设计研究。
“制药需要长期主义，不管你用不用AI。”王宗安写道。
（应受访者要求，李春、蔡诚、陈朝、罗新为化名）
南方周末特约撰稿 靳蓝
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