1992年，糖尿病医生、内分泌学家约翰恩（John Eng）博士在研究毒蜥蜴的过程中发现，希拉毒蜥（Gila Monster）一顿可以吃下相当于自己体重一半的大餐，却永远不会发胖，而它唾液中的成分Exendin-4起到了重要作用。于是，Exendin-4成为了第一代GLP-1（胰高血糖素样肽-1）类药物，用于人类2型糖尿病的辅助治疗。如今，GLP-1类药物从每天注射两针，逐步进化为每个月只需注射一针，而随着人工智能（AI）在新药研发领域应用的不断深化，创新药有望借助于AI技术的辅助，变得更安全、更有效，且成本更低。
德睿智药创始人牛张明
德睿智药创始人牛张明也是上述趋势的探索者之一。该公司自研了小分子GLP-1受体激动剂MDR-001，致力于将传统的GLP-1类药物由注射发展为口服，以便获得更高的药物依从性，并大大降低所需成本。临床前研究显示，MDR-001具有同类最优（Best-in-Class）的潜力，有望带给患者更优的治疗效果。
德睿智药是一家临床阶段、专注于使用人工智能驱动新药研发的科技公司，拥有独创的一站式AI新药研发平台，包括AI药物设计平台Molecule Pro、蛋白质动态模拟和结构预测平台Molecule Dance、基于知识图谱的数据挖掘平台PharmKG。目前，德睿智药是中国管线成熟度较高的AI制药公司之一，已有管线进入临床II期，形成了具有国际竞争力的创新体系。
从2021年创立至今，德睿智药已完成3轮累计约5,000万美元的融资，并获得了“2023福布斯亚洲值得关注的100家企业”（Forbes Asia 100 To Watch 2023）等荣誉，牛张明也入选了“2023福布斯中国青年海归菁英100人评选”。
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成本和时间大幅减少
在新药研发领域有一个“双十定律”，即成功研发一款新药至少需要耗时十年、投资十亿美金。“长周期、高成本、高风险”一直制约着行业的发展，但AI技术有望助力打破这一局面。
在AI的帮助下，德睿智药的MDR-001项目在启动后的8个多月内完成了PCC（临床前候选化合物）确认，并在19个月内获得了美国FDA针对二型糖尿病及肥胖症的新药临床批件。另外，其仅用了2年多时间便在中国完成II期临床首剂量组给药，而传统方法可能需要五到六年。从药物发现到完成II期临床，德睿智药的项目进展速度远快于使用传统技术手段的部分药企，且药物质量也有了极大提升。
牛张明认为，德睿智药的阶段性成绩源于公司顶尖新药研发专家团队与Molecule Pro为主的AI平台产生了良好化学反应、新药团队对AI团队的耐心指导/反馈及AI平台过去近6年的持续创新与迭代。“从临床前阶段到临床阶段，我们实现了弯道超车，AI平台可能帮助我们节省了50%或者以上的临床前研发成本和及时间。”他表示。
大多数AI制药企业的愿景是将专家经验汇总在机器学习模型中，通过计算机科学工程化的方式逐步系统性提高新药研发的效率和成功率。因为每一位成功的药物科学家往往需要数十年时间培养和成长。
在传统的药物研发流程中，资深科学家会凭自己的灵感或理性逻辑设计出数百乃至数千个化合物，然后进行湿实验（Wet Lab）验证和试错。这些化合物每一个都成本高昂，而且合成验证的过程需要花费大量时间和金钱。相比之下，通过计算机算法模拟计算后做出预测结果排序，把AI认为最优的结果排在头部，并参考AI计算出的顺序进行湿实验验证，可以大幅节省试错成本。
“AI起到的作用之一就像是搜索引擎的算法排序。”牛张明解释道，“另外，它也可以对蛋白质构象和小分子的关键成药性质进行预测，这也是我们团队的技术特色之一。”
近年来，数据、算力、算法的不断增长使得全球的人工智能应用取得了突破性进展，将AI用于生物医药领域的案例也屡见不鲜。其中，DeepMind打造的AlphaFold 2能够利用过往的大量基因组数据精准预测蛋白质结构，被业内评价为“用AI预测蛋白质结构的真正突破”，而类似的机器学习、深度学习方法也可以用于药物研发，如预测药物的成药性性质（有效性，安全性）。
谈到Molecule Pro平台如何辅助MDR-001的研发，牛张明称，该AI平台能够对靶点和药物进行更深入的分析和研究，以了解这些柔性蛋白质（难成药靶点）跟潜在的药物有哪些更优的结合方式、能产生什么样的生物学机理，从而对药物进行更好地设计。
“在MDR-001的研发中，我们发现之前的部分GLP-1类小分子药物有一些临床前或临床上的挑战，比如会引发胃肠道副作用和心率增加。”牛张明解释道，“很多时候，这些问题发生的原因是靶点蛋白跟药物结合的方式不同，导致氨基酸结合的点位不同，而Molecule Pro平台可以在更好地理解了靶点和药物关系之后，再重新设计更优的药物。我们会基于Molecule Pro平台优先选出最有可能取得成功的虚拟化合物，从最好的顺序（Ranking）开始进行湿实验验证。”
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AI平台的延展性
11月，德睿智药宣布新提名了两个PCC分子，并开展了IND-Enabling研究。其中，MRANK-106项目是一项潜在的“First-in-Class”（首创新药）抗肿瘤药物项目，针对DNA损伤修复检查点及与其有协同作用的胰腺癌、食管癌、血液病等高表达靶点进行设计。临床前结果提示，该项目对尚未有有效治疗手段的胰腺癌、食管癌、T细胞淋巴瘤、三阴乳腺癌等癌症单药疗效显著，且联用协同更优。目前，该项目已正式进入IND-Enabling研究阶段。
牛张明表示，“难成药的靶点对传统制药解决方案是个难题，因为这些蛋白结构比较柔性，很难用传统方式去知道它的结构，但我们的AI平台工具可以用计算模拟的方式辅助资深新药研发团队，让他们更快地把这些药物做出来。在靶点的选择上，我们也有独特的来自AI平台的筛选和推荐。”
德睿智药的公开管线项目
这也是AI平台在制药领域有巨大的未来潜力的原因。目前，德睿智药深耕的三个领域分别是肿瘤、代谢、抗衰老，而其抗衰老创新疗法研发项目也已经获得了Dynamic Resilience计划的资金支持，该计划由生命健康领域投资基金Wellcome Leap和新加坡主权基金共同发起，致力于推动新一代抗衰老创新疗法与药物的研发与商业化落地。
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持续学习的跨学科团队
尽管德睿智药团队已经在全球顶级科学期刊Nature、Cell系列期刊，以及ICML等世界计算机顶级会议上发表了数十篇论文，但牛张明深知，把好技术转化成好产品更加重要。他指出，自己试图打造一种激励创新的企业文化，鼓励团队将原研和创新真正做到与众不同，并将创新性技术落地到新药研发流程中。
AI制药属于多学科交叉领域，而德睿智药的团队中不乏计算机、人工智能、药物化学、生物学等领域的世界顶级专家。如何让不同领域的专家能够理解做药的过程，并让药物化学和生物学专家把自己的行业经验变成一个计算机程序，这里面的每一个环节都充满着挑战，也是一家初创公司必须面对和解决的问题。
刚创业时，德睿智药只有3名员工，为了尽快完成一些上市药企的测试，牛张明和团队会在元旦和新年等节假日期间加班加点工作，很多时候都直接睡办公室。“在保持专注的同时，团队需要不断探索、快速试错、互相碰撞。在热爱和持之以恒的精神下，才有机会找到一条切实可行的路。”牛张明说。
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永远都有使命感
牛张明拥有计算机和生物制药双硕士学位，并从2022年开始攻读英国帝国理工大学临床药物学的博士学位，以不断拓展自己的知识边界，而在他创业前，计算机与生物医药产业结合的工业界需求便已出现。
2010年，还在瑞典卡罗琳医学院（Karolinska Institute）攻读研究生的牛张明经历了一轮行业风口，新一代基因测序的技术进步让当时的科学家们认为，攻克许多极具挑战的疾病指日可待。当时在MIT与哈佛合办的生物医药和基因组学研究中心（Broad Institute of MIT and Harvard）工作的导师告诉牛张明，早在2000年左右，基因测序技术的重大突破开始让科学家们兴奋地展望精准医学（Precision Medicine）的落地和应用，但由于技术的限制，人类在精准医学和癌症治疗方面的水平有待提高。
那么，自己能不能在AI技术的辅助下抓住这次机会，完成前辈科学家始终没有实现的心愿？2017年一位亲人患上癌症，牛张明再度想起了当时和导师的谈话，而他也被强烈的使命感所驱动，投身到了生物医药产业之中。
2018年，牛张明加入了自己职业生涯中的第一家AI医疗创业公司，而该英国公司之后在德国主板上市。这段经历中，牛张明以公司董事/CTO的身份主导了企业的AI医疗产品制定和研发，积累了宝贵的实战经验。2020年底，牛张明通过与原公司董事会沟通，在与其完成了AI制药平台的IP购买、受让后，回到中国创立了德睿智药。
谈到回国创业的原因，牛张明表示：“在中国，新药研发领域已经出现了许多非常成功的CRO企业，所以在国内同样做一个临床前实验，成本可能只有欧美公司的一半左右，同时国内也有很多AI和机器学习领域的人才，而我们的AI制药平台能够填补中国新兴市场的部分需求。”
虽然制药需要的是科学和理性，但人文情怀一直贯穿着牛张明的人生选择和创业过程。
“我的启蒙书籍是《苏菲的世界》。”牛张明娓娓道来，“这本书让我从小就学会思考，作为一个人类在世界上的意义是什么，自己的使命是什么。工作之余，我曾经用了很多时间探索世界，比如在瑞典踢过半职业足球联赛，到过世界上60多个国家旅行，但在创业之前没有从过往工作中获得如此强烈的使命感。直到出现亲人罹患肿瘤这件事，我才明确了自己投身于新药研发的使命，从而也改变了之前在国外学习生活十余年的生活轨道。”
未来，牛张明希望能让德睿智药成为一家全球化的大型生物制药科技公司，通过把AI技术在制药业进一步工业化落地，研发出有更多具有社会意义和价值的新药，造福更多的人。
“德睿智药这个名字也是在说‘以德为本，睿智创新’，尤其在做药这个领域，做事的初心、品德非常重要。”牛张明表示，“让人们更加健康地生活，是德睿智药最大的愿景。”
文章由“2023福布斯中国青年海归菁英评选”组委会撰写
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