南极熊导读：就像工业增材制造一样，生物3D打印行业也经历着极端的起起落落，带来新的热情和创新，任何新的工业技术要成为真正的商业机会是多么复杂的过程。与此同时，低迷时期往往隐藏着关键趋势，这些趋势会悄悄地滋养下一个增长周期，新的参与者会成为技术和市场领导者，这或多或少是最近在生物打印领域发生的事情。
据南极熊观察，生物3D打印市场上的三个主要公司：BICO、3D Systems 和Desktop Metal（Desktop Metal最近成立的 Desktop Health 部门）正逐渐成为领导者，甚至还有数十家较小的公司和初创公司继续带来创新。
在十年前， 3D 生物打印的市场只有不到 12 家公司作为商业实体专门从事这一领域的运营，其中大部分发展都发生在学术层面。如今，仅3dpbm的 3D 打印业务目录的生物打印部分就列出了 133 家实体服务商，其中 47 家是硬件（生物打印机）制造商，41 家是材料（生物墨水）供应商，59 家被视为服务提供商（这一类别包括大学的生物打印实验室）。
这表明一个充满活力和活力的领域，然而，它仍然非常依赖大学研究和学术应用，因为生物打印的商业应用仍然仅限于早期开发和测试。这些目前旨在用作化妆品测试或药物开发与测试 (DDT)。生产应用，就像大多数工业 3D 打印一样，仍然是海市蜃楼，主要是由于在可制造性（器官和组织移植物）和可扩展性（组织和细胞农业/3D 打印实验室快速新兴领域）方面的挑战。生长肉应用）。南极熊本期文章中所提及的生物打印“三巨头”都从他们认为具有战略意义的不同角度瞄准了这些领域。
BICO公司：致力于商业应用
在经历了 2022 年年中的一些动荡之后，由于股价暴跌以及联合创始人 Erik Gatenholm（首席执行官）和 Gusten Danielsson（首席财务官）之间的内部争执导致后者离开公司，生物融合（Bioconvergence，BICO）公司现在再次呈上升趋势。该公司整合了过去几年进行的多项收购，目前正通过瞄准两个主要领域实现增长。
一方面，该公司的目标是通过其具有成本效益的 CELLINK 系列生物打印机（并逐渐发展到其产品中更先进的系统）在学术层面扩展生物打印研究，为其提供更广泛的生物墨水材料（从收购 Advanced BioMatrix 获得）。
另一方面，BICO 正在使用先进技术，例如通过收购 Nanoscribe 和最近的 Allegro 3D获得的技术，以开发和实施商业和可扩展的生物打印应用程序，从用于化妆品测试的组织开始，并发展到器官研究。
2022 年前 9 个月的净销售额为1,565.4 克朗，约合 1.5 亿美元，与去年同期相比增长了 112%。仅在第三季度，BICO 就产生了 550.6克朗的净销售额，约为 3000 万美元，与去年同期相比增长了 74%。首席执行官 Erik Gatenholm 表示：“鉴于宏观经济环境的变化，我们坚定地关注盈利能力和现金流。” 该公司还报告称，有机增长率达到 28%（按固定汇率计算为 12%），并且“所有业务领域均报告了两位数的固定汇率有机增长”。
△埃里克加滕霍尔姆（Erik Gatenholm），BICO 首席执行官
由于 BICO 是唯一一家（几乎）纯粹的公开生物打印公司（在 Organovo 倒闭并退出该领域后），其公开财务业绩和公开披露的战略是生物打印整体健康状况的良好指标。BICO 的长期和中期目标是通过提供结合生物学和技术的可获得的生命科学解决方案来减少器官短缺并加快药物开发。公司名称中的生物融合概念指的是结合使用机器人技术、人工智能、高级基因组学和 3D 生物打印来创建新的医疗保健解决方案。
如果考虑到现在隶属于 BICO 集团的所有子公司，那么该公司业务领域内有多达 11,000 台仪器，其中大部分是各种生物打印机（包括用于细胞培养支架的 3D 打印机）。在BICO旗下，生物学、工程学、纳米技术和数据之间的界限变得越来越模糊，允许协同接近生物学，将其作为经过数十亿年改进的高度先进的工程。在BICO中，生物科学提供用户友好的仪器，为多个应用领域带来效率和速度，如细胞系开发、药物筛选和显微镜。生物自动化加速了诊断和生物分析测试平台的开发和制造，用于病人、消费者、公共卫生和环境。最后，生物打印能够用细胞和生物材料进行打印，创造出模仿生理条件的组织和器官状结构。
BICO 的使命是使制药和生物制药行业能够更快、更安全地开发新药，具有更高的特异性和更少的动物试验需求。直到最近，该公司的战略一直是在创新技术公司去风险并准备好商业化和扩大规模后收购它们。在经历了一些挑战之后，该集团现在似乎已做好快速发展的准备，成为药物发现和药物开发工具的领先供应商。这与 Organovo 所采用的策略类似，但都失败了。然而，BICO 在收入和可用技术方面的运营水平已经高得多，而且更具成本效益和可访问性的工具已经产生了可观的回报。Organovo 是先驱，但它可能过早进入生物打印市常
BICO 的收购阶段非常迅速（仅用了大约 2 年的时间），结果是提供高度多样化的产品，从而限制了技术风险。在某些情况下，这些技术从根本上改变了实验室的工作方式，实施新的高效工作流程以实现操作自动化。其中许多解决方案是 BICO 旗下多家公司通力合作的结果。示例包括可定制的 MatTek 培养皿与易于使用的 ECHO REvolve 混合显微镜相结合，与实验室设备普遍兼容，用于超清晰成像的内置玻璃盖玻片，无杂乱或易碎的载玻片，以及适合细胞培养和/或成像目标的定制选项. 另一个是G.STATION NGS，与 Dispendix 合作开发，Cytena和 Qinstruments 为下一代测序提供自动化工作流程。最后，Bionova 是第一款基于数字光处理 (DLP) 的生物打印机，用于在多孔板中直接打印，它结合了 Allegro 3D、Cellink 和 Advanced BioMatrix 的技术。它可以在几秒钟内打印出具有卓越分辨率、速度和可重复性的功能性组织模型。它还通过为再生医学、精准医学和疾病建模提供仿生模型来加速研究。
△Bionova是第一款基于数字光处理 (DLP) 的生物打印机，用于在多孔板中直接打印，结合了 Allegro 3D、Cellink 和 Advanced BioMatrix 的技术
BICO 管理层现在看好中长期前景，突出了所有三个业务领域的机遇。主要的驱动因素是大型制药公司转向实验室自动化流程。Biosero 的 Green Button Go 平台正在成为实验室自动化的标准。它提供了用户友好的可访问方法，以准确且经济高效地自动化手动流程。美国的 FDA 现代化法案 2.0 如果最终颁布，将允许申请新药上市许可的制药公司使用动物试验以外的方法来确定药物的安全性和有效性。对于 BICO 而言，重要的是，这些替代方法可能包括基于细胞的测定、器官芯片和微生理系统、计算机建模和其他基于人类生物学的测试方法。这对制药和化妆品行业来说意味着动物模型将随着时间的推移逐步淘汰，而该行业将通过人体模型获得更好的结果。BICO 在组织工程领域的一系列产品和服务旨在提供一站式服务，可以满足处于不同发展阶段的客户的需求。
3D Systems：将增材制造技术应用到生物打印
今天，Allevi 可以被认为是生物打印领域的领先创新者，专注于研发领域。领先的实验室利用 Allevi 的硬件、生物材料和软件组合来设计、工程和构建组织工程、器官芯片研究、药物验证、生物材料开发和再生医学的解决方案。
△ChuckHull，3D Systems 的创始人和 3D 打印（立体光刻）的发明者。
在收购时，3D Systems 的联合创始人兼 3D 打印（立体光刻技术）的发明者 Chuck Hull 对公司向生物打印的转变产生了浓厚的兴趣，他评论说：“今天，在这个时间点我们可以在再生医学领域迈出这一步，影响人类的未来。”
三十多年来，3D Systems 通过增材制造解决方案为产品开发、零件制造和个性化医疗保健创造了新的方法和流程。该公司拥有多项不同增材制造技术的专利，包括正畸和骨科植入物行业中使用的金属和聚合物工艺这些技术与生物打印工艺和应用有多个共同点。
该公司现在正在寻求实施一种整体方法，利用这种经验来创新生物打印技术并转变患者护理。通过实现活体组织的制造，3D Systems 将生物打印视为推动再生医学极限的一种手段，颠覆了我们所知的医疗保剑
认识到研究界对于再生医学领域的突破性创新至关重要，3D Systems 开始专注于研发，并于 2021 年 5 月加入 Allevi，为数百个研究人员和制药行业巨头提供了一套生物打印解决方案全球实验室。
Allevi 最新的桌面 3D 生物打印机用途广泛且易于使用，让用户可以使用各种生物材料生物墨水、生物墨水添加剂、细胞、试剂和耗材以及直观的软件界面。
△3D 生物打印气管模型（图片由 United Therapeutics 提供）
3D Systems 生物打印战略的下一步重点是公司在医疗设备和植入物领域的广泛经验。迄今为止，该公司生产了超过 2,000,000 个系列组件医疗设备和 140,000 个特定于患者的手术病例：现在它正在寻求扩大生物打印临床应用的生产，利用和调整现有技术（几乎可以无缝地用于脚手架）以提升患者通过各种临床应用进行护理，从脱细胞生物可吸收装置到用于移植的功能化实体器官。
3D Systems 与 UnitedTherapeutics Corporation 及其专注于器官制造和移植的子公司 LungBiotechnology PBC 一起，在开发下一代肺支架生物打印解决方案方面取得了重大进展，这些支架能够全尺寸、血管化、快速、微米级打印水平印刷。
3D Systems 作为技术创新者的能力，涵盖硬件、软件和材料科学，结合 United Therapeutics 在再生医学领域享有盛誉的专业知识，推动了肺部建模、3D 打印以及材料配方和材料处理方面的进步，从而产生了显着的能力用于最终生产可移植器官的生物打印机和生物材料。
△Volumetric Inc 的带碳水化合物玻璃的 3D 片上器官
3D Systems 这方面战略的自然演变是实施先进的生物打印技术开发，以满足临床和研发社区不断变化的需求。在这里，已注册商标的 Print to Perfusion 工艺可实现高分辨率支架的 3D 打印，这些支架可以灌注活细胞以创建组织。
快速打印大型、血管化、高度详细的水凝胶支架的能力为一系列组织应用开辟了新的机会。此外，3DSystems 正在开发既具有商业可行性又可从原型扩展到生产的生物打印解决方案。
3D Systems 生物打印战略的最后一个要素是开发更复杂的生物结构和组织工程。这就是对Volumetric Biotechnologies 的收购带来了重要的组织工程专业知识，以扩大人体器官生物打印工作的范围。两家公司目前正在得克萨斯州休斯敦建立一个研究机构，以加速血管化人体组织和用于非器官应用的生物打印结构的开发和商业化，并在包括药物发现在内的实验室应用的快速兴起的生物打印领域建立明确的技术领先地位。
△3D Systems Print to Perfusion 先进技术开发
与 CollPlant Biotechnologies 和 Antleron 的更多现有合作也扩大了再生医学研究和开发解决方案的能力，因为 3DSystems 继续寻找具有通过突破性技术转变医疗保健的相同使命的合作伙伴。
最近，3D Systems 还推出了Systemic Bio，这是一家位于德克萨斯州休斯顿的全资公司，专注于开发由水凝胶和人体细胞制成的血管化器官模型，用于药物发现和开发。凭借最先进的实验室和生物工程专家团队，Systemic Bio 正在突破临床前药物测试的界限。其专有平台采用生产级 3DSystems 技术构建，与大多数商用技术相比，该技术具有更大的构建体积和更高的分辨率。
就财务前景而言，3D System 的生物打印相关活动尚未构成重要的创收部分，但它们被认为具有高度战略意义。在最新的第三季度财务业绩中，该公司表示，“大规模采用增材制造的新机遇摆在我们面前，生物打印领域正在创造全新的市场，我们相信我们有能力兑现我们的承诺，成为五年内收入 10 亿美元的公司。”
Desktop Metal：拥抱生物打印的过去和未来
了解 Desktop Metal 如何以及为何不仅直接参与，而且成为生物打印市场的领导者之一有点复杂，而无需首先回顾公司最近的整体增长战略。Desktop Metal 最近的收购使其生物打印方法成为 BICO 和 3D Systems 之间的混合体，这家总部位于波士顿的公司有资格成为新进入者和传统增材制造市场的领导者。
Desktop Metal 成立于2015 年底，其既定目标是使金属增材制造更容易获得（首先，通过结合金属挤压工艺）和更具可扩展性（通过金属粘合剂喷射工艺）。六年后，这些目标尚未实现，但距离已经很近了。更重要的是，更多人认同 Desktop Metal 的愿景，包括竞争对手、客户以及最重要的投资者，该公司在2020 年底通过 SPAC 合并上市后筹集了超过 20 亿美元。
公司创始人利用这些资金开发了自己的专有技术，并收购了两家传统的增材制造市场领导者和先驱：ExOne，通过粘合剂喷射进行陶瓷、沙子和金属增材制造的专家，以及 ETEC（前身为 EnvisionTEC），数字光投影 (DLP) 立体光刻技术的先驱和领导者，该技术广泛应用于牙科行业。ETEC 还包括另一项关键技术，它称之为 3D-Bioplotter 业务。ETEC 的所有牙科业务和 3D-Bioplotter 业务现已整合到一个名为 Desktop Health 的部门。
△EnvisionTEC（现为 ETEC）生物打印团队负责人 Carlos Carvalho
尽管它从未得到积极营销的支持（现在可能会改变，因为强大的营销是 DesktopMetal 战略的核心），但 3D-Bioplotter 二十多年来一直是高端生物打印研究的参考，自平台于 2000 年推出。目前市场上有三种 3D-Bioplotter 型号：Starter、Developer 和Manufacturer。许多机器功能因型号而异。例如，制造商型号允许 5 个打印头，还包括一个加热平台和无菌过滤器，推荐用于细胞打樱
EnvisionTEC（现为 ETEC）生物打印团队负责人 Carlos Carvalho 说：“我个人觉得看到研究人员下一步将如何处理它很有趣。” 他领导了第四代 3D-Bioplotter 的开发，并在德国弗莱堡大学从事生物打印机的研究工作。EnvisionTEC 生物打印机还被用于使用石墨烯、超弹性骨墨水、卵巢植入物、胎盘模型制造部件，并用于骨再生研究。
3D-Bioplotter 生物打印机可以使用空气或对注射器的机械压力来处理开源生物材料，这可以制造支架来创建组织，XY 可重复性低至 1 μm。所有型号均设计用于无菌生物安全柜，符合临床试验标准并提供高达 192.4 立方英寸的构建尺寸。
该系统使用模块化组件，例如灭菌加热和冷却筒、具有标准针尖尺寸的标准 Luer-Lok 注射器和易于使用的 365 nm 紫外线固化头。Carlos 解释道：“这是一种流行的工具，因为它非常灵活，而且用户友好。”该软件还允许最大程度地自由组合使用不同温度的不同材料。
Desktop Health 的生物打印和一般医疗保健策略确定了五个不同的级别。第一个是药物发现，包括模仿病理组织（为了疗效）和健康组织（为了安全），目标是高通量。这被认为是生物打印的一个成熟部分。接下来的两个级别代表了公司当前的重点，并且被认为是可以实现的。定制植入物和移植物（2 级）是指脊柱融合、骨不连骨折、颅颌面、神经导管、肌腱、韧带和骨骼的治疗。组织（3 级）是指乳房、皮肤、角膜、骨骼、软骨和心脏瓣膜的生物打樱
3D 生物打印行业的新“三巨头”围绕主要参与者探索新材料和机会进行整合最后两个级别代表 Desktop Health 战略和总体生物打印的长期目标。它们包括内分泌腺（第 4 级），它能够产生完整的卵巢、胰腺、甲状腺用于测试并最终用于植入，以及器官（第 5 级），包括产生功能性肺、肾、肝和心。
所有这些都基于生物打印专用材料和通用医疗保健 3D 打印材料的开发和引入。3D-Bioplotter 平台使用的 Hydrogels & Cells 设计为既具有生物相容性又对细胞友好，能够支持骨再生、软骨再生、软组织制造、药物释放和器官 3D 打印方面的各种应用。其他 3D-Bioplotter 支持的材料包括陶瓷，这是一种生物活性、骨诱导和骨传导材料，旨在促进植入区域的骨骼生长。这些用于临界尺寸缺陷，作为具有模仿周围骨骼机械特性的复杂内部图案的骨移植物，以及作为颌面应用中的定制陶瓷植入物。
