全国多地出现的本土新冠肺炎确诊病例，依旧时刻牵动着大众的心。
2022年3月28日，上海开始实施分批次封闭式管理，当地居民基本进入足不出户状态，并不间断开展核酸筛查。今日，上海大部分区域终于进入解封状态。
疫情这三年，在缺乏新冠特效药，仅以疫苗和核酸撑起全民防疫的时间里，“隔离”、“保持距离”、“外出戴口罩”等，都在强调一种防范措施：减少与病毒的正面对抗。
与疫情初期攻坚新冠疫苗不同，医药研发公司逐渐将重心聚焦到新冠特效药物的开发上来，以满足后疫情时代的临床需求。
全球范围内，从辉瑞、吉利德等传统跨国药企，到先声、君实等国内创新先锋，纷纷投入大量资源用于新冠特效药的研发。
目前，君实的大分子新冠特效药公开了部分III期临床试验结果；先声的3CL抑制剂，正处于临床试验I期；歌礼、众生、君实等公司也即将提交IND，也将开启大规模临床试验。
5月25日，人工智能制药公司英矽智能（Insilico Medicine）宣布，凭借其AI平台，发现了一款靶向主蛋白酶(3CL)的全新临床前候选药物，用于治疗新型冠状病毒引起的肺炎。
作为人工智能制药领域的明星企业，英矽智能自2021年以来已经发现了8款临床前候选药物，成为国内为数不多的将研发项目推进到临床阶段的AI制药公司。
目前，英矽智能在研管线中进展最快的抗纤维化项目，将于近期在国内获批进入I期临床试验。
那么，英矽智能的新冠药物有哪些特点？AI药物研发与传统药物研发有何不同？我们何时才能真正用上新冠特效药？
一款出自AI之手的新冠特效药
全球新冠口服特效药已验证的靶点，主要两条路线：靶向RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp），抑制病毒RNA的合成；以及靶向新冠病毒关键蛋白3CL，抑制与病毒蛋白酶的合成。
但以机制和成药的角度来看，3CL靶点是最优研发的路线。
目前英矽智能宣布的新型临床前候选药物，就是一款靶向 3CL 的蛋白酶口服抑制剂，由其自主研发的AI生成化学平台Chemistry42设计。
据介绍，该款药物在开发和临床应用方面的特点，可概括为三点：两步、单药、广谱。
首先，从原料到制备化合物仅需两步，合成效率更高。
其次，临床前研究显示，该化合物即使在低剂量下也具有良好的体内疗效。
结合预测的人体药代动力学数据发现，该款药物无需与与其他代谢酶的抑制剂联用，如CYP3A4/Pgp抑制剂利托那韦 (Ritonavir)，从而进一步降低了药物的毒副作用。
但联用的临床效果如何，英矽智能药化团队负责人丁晓博士表示，这个路径也在探索中，是否可以通过一些药物联用进一步降低人体起效剂量。
另外，该候选药物展现出优异的广谱抗冠状病毒活性。
不仅对新型冠状病毒及其变异株具有疗效，并且对其他类型的冠状病毒，包括：严重急性呼吸系统综合症 (SARS)、中东呼吸系统综合症 (MERS) 等均显示出抗病毒活性。
这也意味着，未来，这款药物有望作为其他冠状病毒的储备药物。
目前来看，这款由AI设计的新冠特效药，或将成为抗击新冠病毒的又一块拼图。
但这款新秀，也同样面对质疑：AI设计的化合物，是否只是在此前已知的化合物的基础上稍做迭代？
英矽智能的端到端AI药物研发平台
据英矽智能披露，此次英矽智能发现的候选药物在结构上并不相同。
该分子与辉瑞的药物相同，是靶向3CL的抑制剂，但是这类抑制剂主要分为肽类和非肽类，其中辉瑞的药物属于肽类、可逆的共价结合抑制剂。
而英矽智能的候选分子从结构类型上与之差异比较大，从机制上更接近不可逆的共价结合抑制剂。
正因为这种不可逆共价结合机制，使得英矽智能的该款候选药物与现有3CL蛋白酶抑制剂拥有不同的作用机制。
客观来说，作为一家曾以AI见长的制药公司，受限于此前药物研发能力尚处建设阶段，英矽智能的打法就是尽可能发挥AI优势，加速靶点发现和化合物结构设计。
然而在确立这样的打法之前，英矽智能也经历过研发路线抉择、药物研发管线中断、以及组建药物研发团队的几段波折。而这些，还要追溯至两年前。
新冠特效药的前世
面对突如其来的疫情，全球药物研发公司无论是组织结构、还是研发路线，都与新的社会环境彼此割裂。
对于当时的英矽智能来说，面临的第一个问题，就是要不要新开一条新冠药物的AI研发管线？
实际上，英矽智能在上海的药物研发中心于2019年6月成立。
在新冠爆发之初，相对于正在建设中的药物研发团队，AI板块依然是公司的强项。如果新开一条新冠药物研发管线，意味着公司需要一边组建药物研发团队，一边与病毒赛跑。能否平衡资源成为一大考验。
英矽智能创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov博士回忆，“当新冠爆发时，公司内部也曾有讨论，新冠会不会成为另一场SARS，在一段时间后自行消失？”
另外，是利用AI做老药新用，还是专攻新药研发，也是团队曾重点考虑的问题。
当时，包括葛兰素史克、辉瑞、阿斯利康、罗氏等在内的全球各大制药公司，纷纷投入药物重定位中，将老药重组道路几乎填满。
对于刚组建不久的英矽智能药物研发团队来说，那条没有走过的新药物研发，或许才有成功的可能。慎之又慎之下，英矽智能开启了一条看似比老药新用更慢的路：新药研发。
疫情初期，英矽智能利用2003年SARS爆发时积累的关于冠状病毒结构和特性的数据，训练其端到端人工智能药物研发平台。
在AI平台的支持下，公司将靶点范围缩小，并确定了3CL靶点。
2020年2月，公司公布了利用公司自主研发的小分子化合物生成引擎Chemistry42设计的第一组具有新颖结构的小分子化合物。
三个月后，英矽智能发表了AI驱动新冠药物研发的进一步结果。
这一次，公司使用了主蛋白酶与非共价抑制剂络合的6W63晶体结构，结合了两种分子设计方法（基于配体和基于晶体结构），发布了10个具有开发潜力的代表性结构。
随后，英矽智能又携手VR药物设计和协作平台Nanome，使用VR环境对选定的蛋白质配体复合物进行了药物化学评估。
时间来到2021年，英矽智能迎来关键人事变动。2月，药化学家任峰博士出任英矽智能首席科学官兼药物研发负责人。
任峰博士毕业于哈佛大学，拥有15年药物研发经验，曾先后在GSK美国和中国研发部门，以及国内头部CRO美迪西生物医药任职。
任峰表示，“随着公司药物研发能力的提升，我们下定决心要推进新冠药物的研发。2021年5月，新冠药物正式作为重点项目推进。”
时隔不到一年，团队成功获得突破。此次发现全新的3CL蛋白酶抑制剂，也是对英矽智能AI平台和研究方法的又一次概念验证。
目前英矽智能已经启动了IND-enabling研究，正在推进这一临床前候选药物快速向临床试验阶段转化。
而即将迈向临床试验阶段，也将进一步考验AI对药物研发业务的提效升级。
如何保证新冠特效药的有效性、安全性？
在新冠创新药集体迈入临床试验阶段之际，如何保证新冠特效药的有效性、安全性，成为一个关键问题。
任峰认为，在辉瑞药物获批后，势必会对后来的药物，尤其是同靶点的药物在安全性和有效性方面提出了更高的要求，特别是差异化优势方面。
同样，近期不断冲击药物上市的公司，或将促使药物监管部门提高上市门槛。
仅在几天前，君实生物称将递交新冠药物上市申请，股价却应声跌停，跌幅超12%。
据有关媒体报道，原因可能是该临床试验样本量偏少，试验入组人数仅822人，不足辉瑞四成，降低了试验权威性。后期，君实生物将重新递交新药上市申请。
在新冠创新药集体拼速度的紧要关头，这一消息也给国内其他药研公司敲了警钟。
对于英矽智能来说，利用AI平台研发差异化产品、建设独立湿实验室、发挥与CRO公司的合作优势，将变得前所未有之重要。
任峰表示，AI平台更大的优势是在靶点发现和化合物结构设计层面，但AI技术能力也能运用于加速临床阶段。
以英矽智能为目前所开发的临床试验结果预测平台Inclinico为例，此平台可以预测临床试验II期到III期的结果，帮助进一步完善临床试验设计方案。
同时，英矽智能的端到端AI研发系统，不仅能够加速当前药物研发，也能从整个过程中学习迭代，优化在下一个项目中的表现。
据英矽智能团队介绍，目前公司已有初步规划。
最迟将在临床1期，与在抗病毒药物临床开发上有经验的公司合作，共同推进临床试验。
另外，英矽智能也在建设自己的湿试验室，未来与CRO的合作将充分发挥各自所长。
比如英矽智能将提供AI平台和药物研发团队，优化在靶点发现和化合物设计方面的优势，而CRO将发挥人才优势及规模效应，强调湿试验执行能力。
目前，英矽智能上海JLABs的生物学实验室，主攻靶点验证。苏州也正在建设英矽智能的智能机器人实验室，将最大限度实现湿实验自动化，为靶点发现以及化合物筛选提供高效的实验验证。而实验中收集到的数据，也将被处理分析，促进AI平台的迭代。
正如英矽智能创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov博士表示，“疫情大流行的背景下，全球都在关注快速开发新冠药物的迫切医疗需求。我们在疫情早期就下定决心要推进新冠药物的研发，期待与学术界和产业界联动，展示AI工具在人类与疾病斗争中的强大力量。”
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