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文丨小饭桌创业
要看AI制药到底有多火，就看企业挖人有多狠。
2019年底，华为就开始大力招聘基因组研发算法工程师、药物研发算法工程师，最高年薪超百万；2020年底，字节跳动招聘生物信息工程师，月薪也开出了40k左右；而百度最狠，近日在高调官宣旗下的生命科学公司百图生科后，用100万美元的天价年薪挖人。
虽然近些年，诸如线上教育、社区团购等热门赛道，总也无法避免BAT或TMD的“插足”，但让华为也高调入场的热点也是少见。剂泰医药CEO赖才达就表示完全在其意料之外，创业之初根本没想到这个赛道一下子“集齐”了这么多巨头。
相比于巨头的高薪挖人，有过之而无不及的恐怕就是投资机构。一家知名资本2021的医疗招聘计划中明确写道：医药分析师第一年基本年薪加绩效就能高达100万美元。生物医药博士们几乎成为了年度最稀缺“物种”。
一场抢人大战，足以可见巨头和资本们对AI制药寄予厚望。但另一方面也体现出，生物医药这个传统行业的复杂性，往往创业者和投资人之间，一个讲不清楚、一个听不明白。相比于其它垂直行业，AI制药无论是创业还是投融资都面临更大的挑战。
关于AI制药，关注者们有很多似懂非懂般的困惑。在上周小饭桌的卓见线上沙龙“AI制药”专场直播中，参与沙龙的创业者和投资人们提出了以下疑问：
1.为什么AI制药是大势所趋？为什么爆发是现在？
2.到底哪些环节适合AI，如果AI不行还有哪些技术方案？
3.商业模式上，做好技术“工具”后要不要参与“淘金”？
4.早期阶段，AI制药泡沫何在？
5.AI制药会是否是中国创新药弯道超车的机会点？
6.巨头跑步入场后，行业格局几何？
为了解行业发展风向，小饭桌结合以下6位创业者和2位投资人的精彩分享。
峰瑞资本执行董事 马睿
光速中国助理合伙人 高健凯
剂泰医药创始人&CEO 赖才达
康迈迪森创始人&CEO 万小波
费米子科技创始人&CEO 邓代国
智化科技创始人&CEO 夏宁
亿药科技CEO 谢正伟
焕一生物创始人&CEO 文雯
试着回答以上问题，总结部分AI制药的未来发展机遇。
一个没人敢错过的赛道
制药行业是少见的“奇葩”，其投资 10 亿美元得到的上市新药数目，每 9 年就减少一半。这种反摩尔定律的行业，几乎很难找到第二个。
在深陷“反摩尔定律“泥潭下，新药研发自然愈发“吃力不讨好”。2017年全球前12位生物制药巨头在研发上的投资回报率仅有3.2%，处于8年来最低水平。而单个NME（新分子实体）的平均投入也自1995年的3亿美元攀升至2020年的13亿美元。
这种“反常”的现象让行业开始去思考，是不是还没有找到最科学的方法去发现新药物？
简单来讲，新药物发现的过程一般是，先确定好某疾病的靶点，而靶点相当于“锁”，我们需要在10^60个药物分子可能性中，设计和筛选最合适的分子作为“钥匙”去解锁。要知道，太阳系里所有的原子数量也就10^54个，在药物分子数量如此庞大的情况下，传统的做法确实依赖科学家们“徒手”去设计、验证。
而类似的，在筛选好分子后，要形成真正的药物还需要进行有机合成和分子改进等等过程，而这些依然依赖于科学家们的人工尝试，因此成功的偶然性极高，且没有规模效应。
焕一生物创始人文雯提到，过去10年FDA审批成功的190多款新药基本上都是由120多家公司所研发出来的，即使是全球Top10药企，也依赖于收购小药企的研发成果，“充分说明药物研发效率极低，且未能形成规模效应。”
本质上，药物发现过程是个数据和工程化问题。而与制药的反摩尔定律形成鲜明对比的是“算力”，在自动驾驶多领域遍地开花的AI，其算力随着投入越大，边际成本则越低，AI等计算切入制药几乎是顺理成章。
于是，随着数据的积累、前沿的计算方法等多方面的深入，大概2015年前后，国内以晶泰科技为代表的第一批AI制药企业应运而生。根据不完全统计，目前除中国外的全球地区大概有230多家AI制药企业，而中国至少有50家。
但是在起步的头几年，国内大多数AI制药企业还是处在一个举步维艰的境地：故事虽美好，但验证周期过长，怎么说服药企，拿不到药企的订单又怎么说服投资人？
“我们都知道医药领域数据特别多，用AI来做可能会革新些什么，但是制药的周期太长，失败率也很高，没有任何人可以去证明AI真的能有所作为，也没有任何人敢为结果买单。”一位一线投资机构投资人谈到起初对该赛道的迟疑。
费米子科技创始人邓代国接触投资人的感受也是如此，一是因为学科交叉性强，创业者和投资人之间沟通难度比其它垂直行业大很多，很复杂；二是好的商业模型没有完全跑出来，大家都拿不准。
但时间来到2020年，多维度的标志性事件打破了僵局。
首先是疫情之下，新冠病毒疫苗的研发速度极受瞩目，这无疑将行业对药物研发的技术提效手段的关注推向了一个高点。
一些全球头部药企对AI制药企业也更积极拥抱。小饭桌按照公开数据统计（详细见下图），诺华、拜耳、强生等等企业都已经和AI制药企业合作，很多交易金额在上亿美金以上。
药企在AI赋能下也取得了一些突破。2020年2月，英国Exscientia公司称其已利用AI开发出首款临床前候选化合物DSP-1181，并于同年3月开始进入临床试验阶段。相比于传统研发模式动辄数年，AI助力下只用了1年时间。
在AI制药的价值被初步认可的同时，美国一二级市场的投资热也传导到国内。
薛定谔（Schrodinger）、Relay Therapeutics两家AI制药企业先后上市。两家公司如今市值都在50-60多亿美金左右，薛定谔的股价从首发价17美元，一度涨到近百美元。
除了给一直在观望但不知从何下手的投资人们更大的信心外，两家上市公司的商业模型和估值逻辑也让其有了基本的参考。
国内先是晶泰科技拿到了辉瑞订单，并很快获得了软银的超3亿美金超大额融资。这迅速鼓舞了国内整个一级市场的投资，AI制药创新企业开始频繁融资，红杉、经纬、五源、启明、高榕等主流基金几乎扎堆出现，且大多押注了一个赛道的多家企业。在多方追捧下，晶泰科技的估值也到了10亿美金，一些早期的企业估值也涨到了上亿美金的地步。
智化科技创始人&CEO夏宁认为，科创板对于医疗医药产业的支持，也在其中起到了一定的利好作用。
数据来源于企名片、IT桔子，欢迎补充指正
擅长捕捉机会的巨头也都纷纷涌了进来。腾讯成立云深智药、百度成立百图生科、阿里云与全球健康药物研发中心合作开发AI药物研发和大数据平台，而华为、字节跳动也在积极布局。
从 AI 制药领域融资交易率来看，中国已经成为了除美国外最大的新兴市常近 5 年来在 AI 制药领域有 50.6% 的融资交易发生在美国，中国则占据9.4% 。
全球不同国家AI制药企业投融资分布图
而这场AI制药热还将持续下去。
2020底，AlphaFold 2成功预测蛋白质结构，解决了科学家们半个世级未破解的难题。2021年初，英矽智能（Insilico）也宣布，其全球首次利用人工智能发现了一种全新机制的用于治疗特发性肺纤维化(IPF)的临床前候选化合物。
至此，AI没有创造性的质疑声被消除。AI制药几乎成为了没有人敢错过的赛道。
AI制药创新群像
AI制药是一个挺复杂的过程。
一般一款新药上市可大致分为药物发现、临床前研究、临床研究、审批上市四个阶段。而计算机就需要从靶点开始的药物分子挖掘过程中，找到合适的环节，以及匹配该环节的技术手段，将原本全靠科学家或者其它人工的“手动化”变为“自动化”。
高健凯提到，不同环节的Know-how差异很大，导致所需要的技术架构几乎完全不一样。这也就解释了为什么大多数AI制药企业选择从一两个单点切入。所以到底哪些环节更有“价值”或更有商业潜力是创新企业首先要考虑的问题。
1.在未来潜力和商业化落地中如何平衡？
细分下来，AI等计算可应用在靶点发现，化合物筛癣化合物合成、晶型预测、制剂研发等多个环节。
小饭桌根据公开资料统计了部分AI制药企业的布局环节。从图中不难看出，药物发现阶段的靶点发现和化合物筛选这两个药物发现的最核心环节，也是参与者较多的环节。
康迈迪森CEO万小波分享到，在药物研发相对成熟的欧美国家中，目前一些大药企更关注的往往是复杂疾病的新的药物靶点发现。比如AI新药研发公司 insitro利用机器学习在至今无药可医的疾病当中致力于找到一个新的可成药的靶点。虽然团队只有30多个人，但已经与吉利德科学和BMS都达成了合作，并于上周（2021年3月16日） 完成了4亿美金超大额融资,这透露出AI在全新药物靶点发现是非常有潜力的方向。
但靶点发现环节虽然潜力很大，也意味着难度更大，且验证周期会很长，一般一个创新的靶点的发现通常需要花费4~5年时间和数千万甚至数亿美元的投资。
现阶段用不成熟的技术来做最难的事情，是不是最好的选择，值得商榷。对于一家初创企业而言，现阶段需要在未来潜力和商业化落地上做出权衡。
因此很多公司在致力做靶点前，先选择的是确定靶点后也相当重要的其它药物研发环节。
比如在分子设计和筛选环节，大家该如何从10^60的化学空间中，找到合适的数十种？康迈迪森和薛定谔逻辑类似，其用基于物理学原理的模型来研究蛋白质和小分子三维相互作用关系；而费米子科技选择差异化的分层模型，专注于数据的爬取和数据化。
亿药科技则采用逆向思维，先发现功能化合物，再去发现靶点。具体来说，其通过基于药物基因组学和深度学习的DLEPS系统适用于靶点不明确或不够有效情况下的药物研发，先通过基因指纹的联系预测化合物药效，在细胞或者动物上验证有效后，再通过计算、分子生物学和结构生物学来反推其作用的详细机制，该方案可以从源头发现新靶点，进而进行first-in-class的药物研发。
该方案目前也提交了具有护城河作用的专利。在非酒精性肝炎（NASH）和延长寿命的研发中，亿药科技既找到了有效的小分子化合物，又发现了新靶点。
拿到了筛选好的分子后需要做有机合成，这就是智化科技切入的环节。在技术路径上，以往有两种模式，一是依赖于完全深度学习算法，虽然自动化高，但是可解释性较差，模型准确度较难提升。二是专家规则的技术路径，需要人工去写大量的规则，再用机器来利用这些规则再做判断和选择，这样虽然解释性和准确度提升了，但是效率变差了。因此智化中和了二者，做到既有数据又有规则。
但相对而言，分子设计的验证周期依然很长，到成药基本还要两三年。在光速中国助理合伙人高健凯看来，大家都在扎堆做小分子，所以该领域的竞争较为激烈，但相对来说，这其中的核心价值验证也挑战较大，怎么评估和选择也会是个难题，最终值得押注的可能只有头部的小分子平台。
所以还有一类企业选择了离验证更近的临床前研究阶段。
毕竟从先导化合物优化到真正成药的过程，还要解决药性问题。晶泰科技切入的是晶形预测。而剂泰医药便从制剂开发和药物递送切入。
剂泰医药赖才达提到，受限于高通量数据平台的壁垒，该环节还没有任何一家AI企业去突破，因此这也成为了他看到的机会点。剂泰医药打造了高通量数据平台，让剂泰的数据量远远大过传统专家能够产生的数据量，“我们一周可以产生到万级的数据，传统情况下可能只有百级的数据。”
在不同的应用环节，技术路径也具有很大的差异化。峰瑞资本执行董事马睿表示，是不是所有的环节都适合AI，如果AI不合适又该怎么解决，也是需要进一步思考的核心问题。
2.是基于第一性原理用物理计算，还是基于数据用AI?
一般物理计算精度非常高，但对于算力的要求也非常高。所以，物理计算更适合确定靶点之后，更精准地挖掘。而AI的方法则是在数据条件允许的情况下，能够快速探索，找到更多用于后期精准计算和实验测试的源头。
马睿提到，AlphaFold 2之所以能通过AI成功预测蛋白质结构，是因为虽然蛋白的种类很多，但是蛋白折叠的形式也一共只有1800多种，AI足以理解这个问题。但是蛋白产生小分子过程中，目前已有的公开数据集只有几万，而化学空间则是10^60方，在他看来，分子设计和筛选环节更适合物理计算，而非AI。
但这不意味着物理计算和AI各自为营，相反是相辅相成。
比如赖才达在一次公开直播提到，微球释放的过程在体外可以用第一性原理模拟，但微球在体内的反应，整个过程的复杂度非常高。这一块IVIVC（体内外相关性）就要透过不同的注射地点、输送的途径等等数据，来做一些预测模型，需要把AI和第一性原理结合起来。
总结来看，AI更适合存量数据多的环节、以及高通量环节。比如虚拟分子产生、批量的性质预测，包括可合成性评价、自动化合成等领域。
3.是卖工具还是淘金？
除了切入的环节和技术路径不同之外，AI制药企业究竟如何定义自己的商业模式。几乎每一个创业者或者投资人都会被问到这样的问题：做完技术服务后还要不要自己做产品？
了解这个问题之前，我们可以先看美国薛定谔（Schr dinger）和Relay两家上市公司的运营模式和对应的估值。
无论是薛定谔（Schr dinger）和Relay，一方面都为药企、CRO机构等提供SaaS类的软件服务，另一方面也都有自主研发的管线。
但由于薛定谔自主研发的管线还在发现阶段，而Relay自研的三款产品中，有两款处于两床阶段，两种估值上产生了很大的区别。前者主要还是按照SaaS企业的估值逻辑，而后者则是药企的估值逻辑。
基本上可以判定，市场上的所有AI制药企业的走向不是Schr dinger就是Relay模式。
从我们采访的几家企业模式来看，像剂泰、亿药、费米子都有自研管线，其中，剂泰有5-10个管线，聚焦在中枢神经疾并慢性肾并慢性感染性疾病等领域。赖才达透露，今年剂泰就会把一个管线从零带到临床，预计到明年就可以进到临床二期，“从立项到进入临床可能只用一年时间。”
亿药则有七八条重定向管线，聚焦在延长寿命、肥胖症、高尿酸血症、抗氧化、肌腱愈合、癌症免疫疗法增敏等领域，其中延长寿命的化合物可以延长小鼠寿命45%以上，相当于延长人类寿命30年，其中有3条产生的化合物已达到出售要求。而费米子科技也有聚集肿瘤、炎症和疼痛这三个领域的七八条管线，“部分作为早期化合物已经成功出售。”
基本上一个共识是，仅仅通过技术平台来切CRO的市场份额，目前看比较难发展成超级独角兽企业。
AI制药企业用技术平台来赋能药企药物研发的同时，还可以进行自有药物管线的研发。国内最新推出的药品上市许可持有人制度非常利于这类企业。可以预测，未来国内会出现越来越多的轻资产运营的持有IP的创新药研发企业，中试和生产端会向中部以及头部CDMO企业靠拢，产业格局发生变化。
这也就是为什么相比于其它垂直领域，现阶段AI制药企业估值似乎相对较贵，但依然被投资人追捧。
五源资本井绪天曾在2020小饭桌青年创业者大会上提到，目前全球最大的两家药企估值都在两千亿美金左右，之所以它能做到这么大的体量，是因为它在临床研究和销售端都有非常强的规模效应。未来随着药物研发和临床阶段的规模效应被解决，新一代的药企的研发平台是可以持续地产生新的管线，并通过自我的迭代，做出更多更好的药，从长期的投资回报率来看，其实现在并不贵。
但在光速中国助理合伙人高健凯看来，无论是卖系统、卖IP联合开发、或者自研管线其实都很有潜力，核心在于你专注的这一部分最后有没有真正创造高价值。
峰瑞资本马睿也是类似看法，无论是做服务还是产品其实都有潜力，但核心还是要看有没有绝活，如果说对于药企而言完全可用或不用，那你肯定赚不到大钱。
即使做某个单一环节的技术服务，也一样可以找到新的增长曲线。比如说智化科技除了为药企赋能之外，未来还会在化工等多领域横向复制。
而焕一生物，聚焦在更复杂且极具潜力的免疫系统，既有靶点发现平台，也有自己的生物标记物发现平台，会重点铆定在AI精准诊疗这一非常有潜力的方向上。
AI制药泡沫何在？
对于国内的AI制药企业而言，如今最大的问题依然在于如何拿到药企的订单，相比美国，国内除了晶泰科技拿到了辉瑞的订单之外，几乎没有企业可以拿到大药企的订单。
为什么在资本逐热的同时，药企断依然难以推进？有三个层面的根本原因。
一是国内创新药发展相对早期。费米子科技CEO邓代国提到，目前国内药企依然大多是做仿制药，这和做创新药是两个逻辑，也就是说药企对创新药研发服务的诉求到底有多高很难说，药企现阶段虽然愿意尝试但是付费意愿很低，因此在合作了一些国内药企后，费米子也开始和部分国外药企合作。
焕一生物也进一步解释道，“国内外的风险偏好可以说是两个极端，国外偏好高风险高回报，支持颠覆性创新，而国内偏好低风险，偏保守，希望等到更完善验证后再出手。所以，AI制药企业想要在比较早期有商业化成果，还是要立足于全球市常”
二是和药企合作中到底如何推进是个难题。AI制药企业本质上和药企的研发部门是竞合关系，亿药科技CEO谢正伟提到，如果直接接触到BD部门，对方要求企业做到一二期临床可能才接受，而一旦接触到研发部门更难推进，对方更关心你的技术手段这样的商业秘密。找到可以协同推进的合作伙伴也成为了AI制药企业一个具有挑战的环节。
康迈迪森万小波也有同感，一方面你既需要和大药企合作，推广自己的新技术，但同时又担心对方掌握新技术后自己独立研发，如何与合作者建立相互信赖，共同发展其实是初创企业面对大药企面临的考验。
除了这两个外部环境的桎梏之外，本质上问题还在于AI制药企业技术能力还不够。夏宁认为，整体来看，AI制药还处在非常早期的阶段，如果用百米赛跑作比喻，大家大概跑了五米。
一方面是数据的局限性，费米子科技提到，中国药企其实没什么有价值的数据，创新药研发力度不足，数据库基础，也不全面。同时在数据采集上，公开数据昂贵，药企也不会贸然给，自己依赖于少量数据如何持续喂数据，自产数据，是大家需要不断更新迭代的问题。
另一方面是算法等交叉技术的现有瓶颈，人工智能的黑箱模型如何和化工等的白箱模型结合起来，真正把科学家们的经验通过AI等技术做到复制，还有很长的路要走。
尤其是中国的教育体制下，交叉学科人才、系统性的人才目前较为缺失。谢正伟提到，计算和实验的结合有非常高的壁垒，药化团队、药理团队和深度学习专家之间需要长时间磨合，最好的解决方案可能是培养同时掌握多个重要方向技术的复合人才。
这也就不难解释，为何AI制药领域会有抢人大战，以及团队上有很多跨国际人才的加入。比如说焕一生物引入了海外的科学家和首席战略官来补足技术和开拓国际市场，剂泰也有波士顿分部。
相比于其它垂直行业，医药行业投资人考察项目过程中，创业公司的团队背景的权重相对更大。
总结来看，AI制药企业的问题各有不同：比如不懂药物化学、缺乏做AI的数据、所需的药物研发的人才不够；以及其技术成熟度和药企的要求匹配度不高等等，都是需要创业者和投资人深入辨别。
中国创新药，或迎来“电商式”机遇？
AI制药热最先从美国发散，这也让很多关注者对于中美差距有多大存有疑问。
亿药科技谢正伟认为，综合规模和产业成熟度等宏观环境来看，基本上有个10-20年的差距。
但是从微观上来讲，具体到某个实验室，中国并不比美国差，本质上大家都在同步做前沿的、前所未有的东西，而这些方面的成功具有很大的偶然性，不一定谁更快得到突破性进展。比如亿药科技的基于深度学习的药效预测系统DLEPS有望成为一个范例。
而在药物递送环节，前文提到，AI在该环节的赋能上，目前剂泰在全世界范围都是领先在做；智化的逆合成技术，在开拓国外市场时基本上也是首批经受了头部客户的检验。
在剂泰看来，国内创新药起步比欧美晚，或许是一个“电商式”的机遇。中国零售业的不够成熟给了中国电商成为全世界范例的机会，同理，在国内创新药不够成熟的阶段，AI+赋能下的中国创新药，或许迎来了弯道超车的机会。一是国内药企在新药获取上会动力足，二是其没有历史包袱，对于新技术的尝试会更迫切。三是，中国人口基数决定了数据会最多，会为未来的计算提供更大的便利。
而峰瑞资本马睿认为，未来的AI制药无外乎有三个层面的机会点。
一是计算的迭代。在算力、算法上的迭代，比如说如何用新的算法或者语言，让电脑和AI更好的理解分子和蛋白，甚至是计算基础设施的迭代，比如美国现在已经有公司在做基于量子计算机驱动的药物。
二是交叉技术加速数据化。例如AlphaFold2能够测出来很多蛋白的结构，增加了可成药的靶点，会利好下游的计算。峰瑞资本非常看好新的数据化方法，比如电镜、质谱，或者单细胞、表型测试、基因编辑、自动化或者高通量平台和药物研发的交叉，来更快更好地产生数据做计算。
三是应用场景的变化。目前大多数公司切入的是药物研发的临床前阶段，但其实最大的数据断层还在进入人体前后，一些药物分子在猴子身上有效但很有可能在人身上无效。最有价值的公司可能会是在前面的基础上，能够再往后走一点，比如能预测临床的结果。未来分布式的组织临床实验可能还会出现更多的公司，这也是一个值得关注的方向。
在竞争上，巨头高调进入对于行业发展有一定的催化作用。同时，大多数创业者或投资人认为，巨头虽然在一些行为数据和计算上有一些优势，但局限性也很大：一是人才的瓶颈，毕竟最顶尖的人才都自己创业，二是医药行业体系复杂，巨头到底能沉下去多深沉多久还待验证。
而初创企业的成长或许会比想象中更快。光速中国高健凯预判，2023-2024年，一批公司将可能完成临床二期。一般在得到基础验证后，企业基本上能达到上市标准，届时市场格局会愈发清晰，一定会出现三五个独角兽或上市公司。
