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论BP神经网络及其在药学研究中的应用
发布时间：2011-07-19 作者：论文发表 来源：
[摘要] BP神经网络是目前应用最广泛的人工神经网络模型,本文详细阐述了BP神经网络的原理和特点,并论述了其在药学研究中的应用。
[关键词] BP神经网络;药学研究
人工神经网络(artificial neural network, ANN)是一种由大量简单处理单元以某种方式相互连接而成,对连续的输入做出状态响应的动态信息处理系统。它模拟人脑生物神经网络系统处理信息的方式,通过经验而不是通过设计好的程序进行学习、训练[1]。因此,人工神经网络具有人脑的某些重要特性,如联想记忆、并行处理、自学习、自组织、自适应和容错性等能力,这些构成了人工神经网络具有模式识别、预测评价和优化决策等能力的基础。BP神经网络模型是反向传播神经网络(back_propagation neural network)的简称,是目前应用最广泛、计算能力最强的人工神经网络模型之一。
1 BP神经网络原理 BP神经网络的含义是误差反向传播,其学习过程分为两步:①根据学习样本的已知指标值、层间连接权重及阈值, 按规定的预测值计算方法,沿输入层—隐含层—输出层方向计算,得出输出结果(预测指标值),此过程称为“样本正向传播”。②因为算得的预测指标的值与实际值之间有误差,所以必须进行修正,这是学习过程的第二步。根据误差,按规定的层间连接权重及阈值,沿输出层—隐含层—输入层方向计算,得出新的层间连接权重及阈值,此过程称为“误差反向传播”。经过①—②—③之间的多次计算,直到误差达到容许的范围。学习过程完毕后得到一套满足误差要求的层间连接权重及阈值,即找到模型的非线性关系,为预测评估样本奠定了基础。 BP神经网络模型不同于通常意义的统计学模型,它不需要对样本的分布及数据结构作任何假设,也不对样本统计量进行估算。它只需要一定量的学习训练样本集,网络通过学习(神经元并行计算),可自组织地找到样本模式与分类模式之间的映射关系。BP神经网络模型为找到这样的映射关系,而采取的计算策略就是网络的学习规则,达到的效果是网络的实际输出与期望输出之间的匹配误差为最小。
BP神经网络模型结构为一个输入层,多个隐含层,一个输出层,多数情况下使用一个隐含层。研究表明,只要隐含层的结点足够多,模型就可逼近一个非线性映射。正因为 BP神经网络能找到与隐含的变量间的非线性关系,所以其拟合程度往往比一般数学模型(如最小二乘法、逐步回归法、灰色预测法等)的效果要好得多,但缺点是计算时间要长得多。从BP的网络模型结构来看,在模型中同一层的网络节点(神经元)之间是互不连接的,相邻两层之间的神经元都要互相连接。网络中,信息交换只发生在相邻两层之间,而同层或越层之间无任何信息交换。
2 BP神经网络特点 非线性能力很强由于BP神经网络是由许多信息处理单元,按一定拓扑结构组成的一个大规模的复杂系统,因此,尽管单个单元神经元运算机制简单,但所有神经元的协同行为却是十分复杂的非线性行为,它可以模拟任意连续映射函数。生物现象从本质上看是非线性的,物理化学结构参数对生物活性的影响也是非线性的,因此,BP神经网络不仅适用于生物药剂学研究,而且可以用于制剂处方的筛选、药代动力学(药动学)和药效学研究,例如药动学研究中的S型等非线性函数处理就可使用该模型进行模拟。
具有自组织、自适应、自学习能力 BP神经网络模型对映射关系的模拟,是通过样本学习完成的,如果提供的样本足够多,且比较典型,网络会通过自组织和自适应的组织机制,找出测量因素与评价指标之间的非线性映射关系,并以分布式方式表达于连接权阵中,而不像统计数学模型那样,用某种多元线性方程来表示,或像数值模拟那样由微分方程或差分方程来表示。在BP神经网络模拟中,样本集的水平决定了模型的预测能力和准确率,这一点与统计数学模型对控制区的依赖是一致的,但BP神经网络模型的学习能力是其他数学预测模型所不能比拟的,且 BP神经网络模型的预测能力会随着学习样本的增多而增强。BP神经网络模型这种不依赖于特定方程而进行模拟的特点对于药动学数据分析建模提供了极大的方便。
高度容错性和稳健性由于BP神经网络模型结构内存在神经元之间的复杂连接和可变的连接权矩阵,在模型运算过程中形成高度的冗余,使网络具有高度的容错性和稳健性。当预测单元中的部分信息不足或由于观测失误而产生错误信息时,BP神经网络模型仍可给出较正确的预测结果,BP神经网络模型这种在不完全信息下的预测能力是其他定量预测数学模型所不具备的。因此,BP神经网络模型可以成为研究定量结构和药动学参数间关系的有力工具[2]。
3 BP神经网络在药剂学研究中的应用 生物药剂学研究中的应用生物利用度是指某种剂型中的药物吸收进入人体的速度和程度。BP神经网络可模拟生物利用度与剂型体外特征之间的非线性关系,即体内外相关性,对剂型的生物利用度进行预测。同时由于BP神经网络可以逆向运行,将BP神经网络中的输入参数与输出的生物利用度对调,即可获得控制体外释放的给药方案。如以实测的生物利用度数据训练后的神经网络,可用于对未知人群的生物利用度进行预测,其结果与传统的NONMEN法无显著差别[3]。
制剂研究中的应用制剂研究是一个复杂的过程,包括处方筛选、剂型设计、工艺优化等方面,传统方法难于精确反映这种多变量非线性关系,而BP神经网络却能很好地预测这类关系,用于解决复杂的多因素多水平优化问题。魏晓红等[4]利用BP神经网络,根据药物溶解度设计符合一定释放度要求的缓释制剂处方。选取异烟肼、利巴韦林、盐酸地尔硫等9种药物作为模型药物,按HPMC∶糊精 =(5~0.2)∶1配比制成不同释放度的缓释片,测定各个处方的释放度,其释放度数据用于BP神经网络的建模、训练。结果得到隐含层为一层、结点数为5个和迭代次数为25次的最佳神经网络。将输入、输出数据对调,成功拟定了4个具有理想释放度的制剂处方,按此处方制备的缓释片的实测释放值与神经网络预测值相符。由此可见,BP神经网络在复方药物制剂处方设计方面具有独特的优越性。
药动学研究中的应用人工神经网络可用于血药浓度和其他药动学参数的预测,与传统处理方法对比,人工神经网络准确度高,拟合度好。 Corrigan等[5]以年龄、性别、身高、血清肌酐浓度、给药剂量、时间间隔和测定时间为输入数据,以血药峰谷浓度为输出变量来训练神经网络。结果表明,BP神经网络能够根据年龄和肾功能准确预测出患者的庆大霉素血药浓度。周利锋等[6]对比了BP神经网络的回归模型和多元线性回归方程在预测分析上的差别,指出人工神经网络的预测模型比多元线性回归方程预测效果好,不仅R2大于多元线性回归方程, 而且无需考虑协变量间是否独立、应变量是否满足正态分布等条件。
药动学_药效学结合分析中的应用 BP神经网络对生物活性物质的药动学(PK)_药效学 (PD)相关性进行统计分析,可获得药物一般测量值与药物效能之间的关系[7],亦可以根据药动学和药效学相关关系数据相互预测。 Gobburu等[8]利用BP神经网络分析了药动学_药效学数据,以时间、剂量(3个水平)及药物浓度的对数作为输入值, 每个时间点的药动学或药效学数据作为输出值,对网络经过训练后,神经网络可很好地预测更高药物浓度时的效应值, 实验值和预测值的相关系数>0.99。相反,BP神经网络也能通过药物效应值来预测药物浓度,实验值和预测值的相关系数>0.99。由于BP神经网络有很强的容错能力,因此适用于处理分散数据,可利用较大范围内的多种药动学_药效学关系,灵活预测药效学特征。
4 BP神经网络的应用前景由于BP神经网络是通过对大量数据的“学习”过程来积累“经验”,从而对新的数据进行预测,因此要求样本取样要有一定的广度和均匀性。但随着数据数量的增加,也就出现了训练时间过长、过度拟合等问题,一些改善方法已被应用于解决这些问题[9]。尽管目前BP神经网络多是由Matlab等语言编写出来的软件,而不是真正用计算机硬件方式实现的系统,但BP神经网络已经应用在药学研究的众多领域并显示出其独特的优越性。随着BP神经网络理论和技术的不断发展,BP神经网络以其独特的模拟、学习、分类能力必将在制剂设计、生产工艺优化、构效关系、生物药剂学、体内外相关研究、药动学和临床药学等方面得到更充分的应用。
[参考文献]
[1] Agatonovic_Kustrin S, Beresford R. Basic concepts of artificial neural network modeling and its application in pharmaceutical research[J]. J Pharm Biomed Anal, 2000, 22(5):717-727.
[2] 何 勤,吴 芳,蒋学华,等.药物动力学数据的神经网络处理[J].华西药学杂志,2002,17(2):123-125.
[3] 吴 镭,平其能,编著.药剂学发展与展望[M].北京:化学工业出版社,2002.80-82.
[4] 魏晓红,吴建军,梁文权.神经网络用于口服缓释制剂的处方设计[J].药学学报,2001,36(9):690-694.
[5] Corrigan BW, Mayo PR, Jamali F. Application of a neural network for gentamicin concentration prediction in a general hospital population [J]. Ther DrugMonit, 1997, 19(1):25-28.
